4項元素協同作用激活人體代謝調控鑰匙

6月7日，甌江實驗室首席科學家李校堃、資深研究員穆薩·穆罕默迪、特聘研究員陳高幟團隊在國際期刊《自然》發表最新研究成果。該團隊在國際上首次解析了內分泌形成纖維細胞生長因子（FGF）激活受體的分子機制，為糖尿病、慢性腎病和脂肪肝等代謝性疾病治療藥物的研發提供了重要結構基礎。

FGF家族包括18個分泌蛋白，由15個旁分泌型和3個內分泌型生長因子構成。其中，內分泌型FGF參與廣泛的代謝相關疾病病理生理過程，如糖代謝紊亂、肝臟應激、心血管疾病等。解析內分泌型FGF促進代謝相關信號通路的結構基礎，對治療慢性腎病，2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎等代謝性疾病的新藥研發有重要的臨床意義。

作為三個內分泌型FGF之一的FGF23是一種調節血磷的激素，主要由骨骼中骨細胞合成分泌。“過去我們對FGF的認識，限于它能夠調節內分泌。但是如何調控，不得而知。為了打開這把鎖，我們一直在尋找匹配的鑰匙。”李校堃介紹，直到2018年，團隊發現了內分泌FGF-FGFR-Klotho三元復合物互作特征，才算找到了鑰匙。然而，空有鑰匙，沒有開鎖方式，仍舊阻礙著后續的研究及藥物研發。

前期多項研究發現FGF23激活其受體FGFR需要兩個共受體的參與，即衰老相關蛋白αKlotho和硫酸乙酰肝素（HS）。此次，課題組在國際上首次完整展示FGF23、FGFR、Klotho和HS四元復合物分子機器組裝和信號激活模式，意味著真正找到了用這把鑰匙開鎖的方式，完成了FGF信號激活胞外區域的“最后一張拼圖”。

穆薩·穆罕默迪介紹，不妨將人體代謝比作一盞燈， FGF就是操控代謝的開關方式之一。此次研究首次找到了FGF調節代謝的工作原理，為日后打開、關閉或修理燈提供了途徑，即為代謝類藥物研發提供工作原理和關鍵信息。