AdvancedScience：納米酶作為催化佐劑能提高鼻腔黏膜免疫

　　近日，Advanced Science在線發表了中國科學院生物物理研究所/中國科學院納米酶工程實驗室高利增課題組的一篇研究論文。該工作提出了以納米酶作為催化佐劑提高鼻腔黏膜免疫的策略。

　　流行性感冒是由流感病毒引發的呼吸道傳播疾病，歷史上每次流感病毒的大流行都給人類健康和社會經濟造成巨大損失。目前防控流感最常用的策略是肌肉注射流感病毒滅活疫苗。但肌肉注射途徑的疫苗難以在黏膜部位誘導特異性SIgA黏膜抗體以有效阻斷病毒的入侵和散播。鼻腔是流感病毒進入宿主的主要入口，如果在鼻腔和上呼吸道建立有效的黏膜免疫保護，將有效阻止流感病毒的早期入侵。但是目前存在的關鍵問題是流感病毒疫苗較難突破黏膜屏障的阻擋，難以通過鼻腔黏膜誘導有效的免疫應答。

　　針對該問題，研究人員基于氧化鐵納米酶（IONzyme）的催化特性，提出了“催化免疫佐劑”新策略。氧化鐵納米酶是2007年高利增在閻錫蘊課題組首次發現的具有類過氧化物酶活性的一類經典納米酶，該課題組多年來緊密圍繞氧化鐵納米酶的設計、催化機制和生物醫學應用展開研究，將其拓展用于體外診斷、腫瘤診療、抗菌/抗病毒等多個領域。在上述研究基礎上，研究人員提出了基于氧化鐵納米酶增強流感病毒疫苗鼻腔黏膜免疫的策略，一方面利用納米酶作為載體突破黏膜屏障實現滅活流感病毒疫苗的高效遞送；另一方面利用納米酶調控ROS的特性誘導高水平的黏膜免疫應答，最終提高疫苗免疫效果。

　　研究人員首先在氧化鐵納米酶表面修飾一定比例的殼聚糖，在提高催化活性的同時，讓納米酶表面攜帶大量正電荷。修飾后的納米酶與負電性的流感病毒顆粒結合，形成納米酶/滅活流感病毒復合體，同時可在負電性的鼻腔上皮表面粘附，從而顯著提高疫苗的黏膜靶向遞送效率。進一步研究發現，納米酶能夠激活黏膜上皮細胞TLR2/4受體通路，促進趨化因子CCL20的分泌，快速招募DC細胞遷移至黏膜下區域跨上皮攝取鼻腔流感抗原。復合體被DC細胞捕獲后，納米酶可在溶酶體酸性環境下發揮過氧化物酶活性，顯著提高ROS水平促進樹突狀細胞成熟分化，并進一步激活下游一系列天然免疫應答。同時，DC細胞迅速向附近引流淋巴結-頸淋巴結遷移，將加工處理的流感抗原向T淋巴細胞遞呈，誘導高水平的IgA黏膜免疫應答和IgG系統性免疫應答。動物免疫和攻毒試驗結果表明，該納米酶/滅活流感病毒復合體兩次滴鼻免疫可完全保護小鼠對H1N1流感病毒的致死性攻擊。此外，氧化鐵納米酶具有生物穩定性好、成本低、生物安全性高等特點，因此有可能作為佐劑廣泛應用于新型黏膜疫苗的研發。

　　該工作由中科院生物物理所和揚州大學合作完成，揚州大學青年教師秦濤及研究生馬尚為共同第一作者，高利增、揚州大學陰銀燕及彭大新為共同通訊作者。該研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等的資助。

納米酶作為催化佐劑提高流感病毒鼻腔黏膜免疫效果示意圖