CART細胞治療更廣闊的市場——實體瘤

　　在剛結束的2018年ASH年會上，多家藥企、生物技術公司發布了CAR-T療法在血液病的進展。從CD19靶點集中的ALL和DLBCL的高熱度開發，到現在逐步公布的多發性骨髓瘤初步研究結果。然而，目前CAR-T療法還僅針對整體癌癥適應癥的較小細分市場，其中CD19約占1％，再加上多發性骨髓瘤可以增加到約3％的癌癥人群，如果能成功進入AML領域，也許能覆蓋到4.5%的癌癥人群。但實體瘤還是更廣闊的市場。

　　目前，幾家大型的CAR-T療法公司對實體瘤的布局有限，諾華和Bluebird的CAR-T細胞治療產品在實體瘤沒有布局，吉利德科學雖然也沒有，但有一個探索性的TCR研究，只有Juno公司有3個CAR-T實體瘤項目和1個TCR實體瘤研究。

　　對于所有T細胞療法，實體瘤是一個更難的目標

　　首先，需要將改造的T細胞注射入體內后找到目標腫瘤。T細胞通常能自然進入并滲入腫瘤，特別是當被細胞因子和趨化因子等化學信號吸引時。但并非所有腫瘤都會分泌能夠吸引CAR-T細胞的信號。相對于靜脈注射來說，局部將修飾的T細胞注射入腫瘤中會是一個更理想的方式，目前Shanghai GeneChem的CAR-T產品主要都使用經導管動脈輸注給藥TAI，這對醫生根據腫瘤定位和不同腫瘤塊淺表面的判斷有比較大的挑戰。

　　其次，T細胞如何能浸潤腫瘤，腫瘤塊本身有較高的內壓力，并且血管狹窄且非常復雜。這對任何T細胞和較大的蛋白進入腫瘤塊都是一個物理障礙。T細胞使用粘附分子來將自己粘附在腫瘤上，然后利用酶溶解腫瘤基質使其通過腫瘤塊，進入癌細胞。

　　再者，多種可溶性信號因子可抑制T細胞殺傷活性，例如調節性T細胞和腫瘤細胞分泌轉化生長因子β（TFGβ），可通過預處理消融Tregs將其消融，因Tregs也表達NKR配體，所以可以通過NKR CAR-T細胞將其消除。Juno還改造了CARs使其分泌IL-12，以模擬免疫攻擊SPEAR技術（Adaptimmune）將可溶性TFGβ受體基因添加到修飾的TCR細胞，以阻斷TFGβ的抑制活性。

　　還有，實體腫瘤內部供血不足，氧氣水平低，這會損害T細胞功能。 低氧還會導致非常酸性的局部環境，再次對T細胞產生敵意。

　　抗原的選擇中美對比

　　目前用于實體瘤的CAR-T臨床試驗都處于早期，主要看其安全性，可以從抗原的選擇上看CAR-T在實體瘤的研究方向。

　　從機構看，美國多為藥企，中國多為醫院。

　　從適應癥看，腦膠質瘤、肝癌、胃腸道癌、卵巢癌為各種抗原都主要追逐的適應癥，特別是肝癌和胰腺癌多年沒有突破性進展，大量的臨床試驗有效性和安全性數據可能會加快抗原在各種適應癥探索的腳步。

　　從抗原上看，EpCAM（Epithelial cell adhesion molecule，上皮細胞粘附分子）靶點僅有中國機構在開發，mesothelin是目前兩國都最熱門的靶點。

　　目前不少試驗進行免疫檢查點單抗與CAR-T細胞治療的聯用，癌癥細胞表達的檢查點配體會阻止T細胞激活。