CellStemCell:帕金森發病機制新見解

　　在帕金森等神經退行性疾病中，特定的神經元的死亡會導致患者出現運動問題和其他癥狀。長期以來，科學家們致力于發現這些神經元死亡的原因。

　　最近，來自洛克菲勒大學的研究人員發現，帕金森氏病中受影響的神經元實際上會處于“關閉”而非“完全死亡”的狀態。研究小組發現，這些不死的神經元釋放出的化學物質也會使他們原本健康的“鄰居”也關閉活性，從而導致帕金森氏病患者出現口吃和運動停頓現象。

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　　這項發現于10月發表在《Cell Stem Cell》雜志上，表明通過設計藥物阻止這種細胞失活過程可能有助于預防疾病的發生或減慢其發展進程。

　　衰老跡象

　　作為“細胞衰老”的正常過程的一部分，當細胞意識到它們在分裂過程中出現DNA損傷時，可能會“關閉活性”但并不走向死亡。這有助于防止受損細胞不受控制地生長并引起癌癥等問題。

　　但是，這一過程在大腦的神經細胞中十分罕見。與體內其他細胞不同，神經元一旦完全形成，就會停止分裂。然而研究人員發現，通過產生多巴胺信號，多巴胺神經元也同樣可以出現“衰老而不死亡”的狀態。

　　進一步，研究人員著手研究多巴胺神經元中帕金森連鎖蛋白SATB1的確切功能，該蛋白此前被發現在帕金森患者神經元中的活性降低。

　　Greengard的實驗室與Memorial Sloan Kettering的研究人員合作，將人干細胞定向分化成多巴胺神經元。并且靶向沉默了SATB1的基因。

　　研究小組發現：缺乏SATB1的神經元會釋放出化學物質，導致周圍神經元發炎并最終出現“衰老”的特征。他們還表現出其他異常特征，包括線粒體受損和核增大等。相反，在具有完整SATB1的多巴胺神經元中上述現象均不會出現。此外，作者也發現這一特殊的表型僅僅出現在多巴胺神經元中。

　　然后，研究小組研究了減少SATB1后導致這些影響的一系列事件。他們發現，SATB1通常會抑制p21的基因的活性。由于p21是一種已知能促進衰老的蛋白質。因此SATB1似乎可以保護多巴胺神經元免于衰老。

　　當研究人員抑制小鼠中腦的SATB1水平時，他們發現了相同的神經元衰老跡象，包括線粒體受損和高水平的p21表達。此外，帕金森氏癥患者的腦組織也顯示p21升高的跡象，進一步證實了實驗室結果。

　　從“僵尸”到“神藥”

　　這項工作可能解釋了帕金森氏癥的一個謎：為什么腦中的多巴胺神經元在實際死亡之前，多巴胺水平會下降得很快。 文章作者Riessland說：“雖然它們仍然能夠存活一段時間，但其神經元功能則會大幅降低或完全喪失。人們稱這些衰老細胞為“僵尸”細胞。”

　　衰老細胞分泌的化學物質會引起局部炎癥。 Riessland說，這一現象說明了為什么會在帕金森氏病例中看到某些炎癥標志。”Riessland認為，這項工作為帕金森病的治療開辟了新途徑。目前有幾種藥物可以清除衰老細胞，包括一種叫做senolytics的藥物，研究人員認為這種藥物同樣可能會對帕金森氏癥患者起到幫助效果。另一種可能的途徑是開發專門針對SATB1或p21的新藥。

　　資訊出處：The pathway to Parkinson's takes a surprising twist

　　原始出處：Markus Riessland, Benjamin Kolisnyk, Tae Wan Kim, Jia Cheng, Jason Ni, Jordan A. Pearson, Emily J. Park, Kevin Dam, Devrim Acehan, Lavoisier S. Ramos-Espiritu, Wei Wang, Jack Zhang, Jae-won Shim, Gabriele Ciceri, Lars Brichta, Lorenz Studer, Paul Greengard. Loss of SATB1 Induces p21-Dependent Cellular Senescence in Post-mitotic Dopaminergic Neurons. Cell Stem Cell, 2019； 25 (4): 514 DOI: 10.1016/j.stem.2019.08.013