NEJM：胎兒DNA檢測新時代早早孕時期檢測染色體缺陷

　　DNA測序已經以一種戲劇性的全新方式進入了醫療界：在早早孕時期檢測染色體缺陷。25年來，我們知道，胎兒的DNA痕跡可以通過懷孕母親的血液來進行檢測，然而這些痕跡非常之小，而且到目前為止，我們尚沒有技術來檢測到DNA正常的多余染色體。

　　《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine）上發表的一篇研究文章中，戴安娜 碧昂琪(Diana Bianchi)和她的同事們向我們展示了，DNA測序如何能以驚人的準確率幫助檢測到多余的染色體，這篇報告開啟了胎兒DNA檢測的新時代。

　　首先讓我們來了解一些背景知識：人體的第21對染色體多出一條變成三條就會引起唐氏綜合征（Down syndrome），這種遺傳學疾病導致智力缺陷和生長遲緩。唐氏綜合征也被稱為“21-三體綜合征”，“三體”即染色體變成三條而不是正常的兩條。更為少見的愛德華茲綜合征（Edwards syndrome）則由人體第18對染色體的三體變異導致，故而又稱“18-三體綜合征”，其后果要嚴重得多，大部分妊娠會中途發生終止。而其他染色體的三體變異也通常會導致早產或流產。出于多種原因，準爸媽們都想要知道胎兒是否攜帶這種不正常的變異因素。

　　上述新檢測法的精確率令人印象深刻。在1,914名健康的年輕懷孕婦女中，僅有8人的胎兒染色體出現多余，而這一測試方法將全部8例都檢測了出來。最令人印象深刻的是其較低的假陽性率：總體而言，這一新DNA檢測法僅報告9例假陽性(21-三體變異或18-三體變異)，而傳統的篩查測試盡管也發現了全部的8例真陽性案例，其假陽性結果卻高達80例，幾乎是DNA測序法的9倍之多。

　　為何這一方法如此重要？

　　在大部分情況下，得到陽性結果的女性會選擇羊膜穿刺術，這是一種侵入性檢查，醫生會用一根長針直接穿入子宮，采集一些羊水樣本。一般情況下，羊膜穿刺術能對唐氏綜合征做出一個確定的鑒定。采用傳統方法的假陽性率非常之高，羊膜穿刺術可推翻95%以上的假陽性結論，而新的DNA測序法的這一比例則僅為55%。或者用碧昂琪等人的話來說：“如果所有得到陽性結果的女性選擇進行入侵性檢查，那么診斷性入侵性檢查的數量將減少89%。”入侵性檢查的數量減少89%，這可是一個巨大的幅度，不僅僅意味著成本的降低，也意味著父母壓力和胎兒風險的減少(羊膜穿刺術可能會引起流產)。

　　DNA測序法每一年都在變得速度更快、費用更便宜，所以，現在看到這種方法僅被用于檢測三染色體細胞，不免令我們有些吃驚。

　　檢測多余染色體的困難之處在于，DNA基因序列本身是正常的。如果你對基因進行測序，你不會發現任何顯示胎兒擁有多余染色體的變異。而這就是下一代基因測序技術驚人效率起作用的地方。

　　現代測序儀器能在短短幾小時時間內對數百萬DNA小碎片進行采樣。我們可以使用計算機分析法來確定哪些碎片來自于胎兒，以及哪些碎片來自于每條染色體。

　　如果任何染色體出現了三條，那么該條染色體DNA增加的幾率上升了50%。基因測序的力量來自于其以大量數據為依托：因為我們可以對每條染色體的許多碎片進行測序，那么50%的上升幾率就會較為容易地被檢測到。

　　碧昂琪所采用的檢測三體變異的方法是2011年艾米賽奈特（Amy Aehnert）及其同事的研究成果，其中一些人也是上述新研究報告的參與者（注：他們使用的是一種名為Bowtie的軟件項目來進行分析，該軟件由我的學生本 蘭米德[Ben Langmead]開發）。這一方法將隨著時間的推移而變得更好：進一步降低假陽性率。

　　美國婦產科醫師協會(American College of Obstetricians and Gynecologists)早已建議有胎兒染色體異常(多余染色體)風險的孕婦采用DNA檢測。確切來說，他們建議高風險孕婦在獲得遺傳學咨詢之后，擁有做胎兒DNA檢測的選擇權。上述研究是在低風險孕婦人群中進行的，其表明，產前DNA測試的益處應該讓所有女性都有權利享受到。