NGAL:腎損傷新標志物――能有多好？

  NGAL（中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白）作為腎損傷的標志物最近成為熱點。但是，像許多其他內源性生物標志物分子一樣，它不是由一種細胞類型產生的，不同組織中的不同病理都會引起反應。應考慮到不同病人的并存條件解析結果，對這個靈敏的生物標志物做出最佳利用。

從我在CLI的簡短介紹文章之后，關于NGAL作為腎損傷早期標志物的性能的研究沒有停止。關于NGAL的論文出現速度是每周超過2篇，主要強調的是其腎臟作用。這并不是說這個有趣的分子的其他方面被忽略了：其在腺癌中的病理和標志物角色也正受到關注，其在炎癥，動脈粥樣化，和血栓中的角色也受到關注，更不用說其主要功能：作為含鐵細胞的粘合劑和運輸者。

NGAL作為腎損傷的標志物

已經有幾個研究證實并鞏固了NGAL作為腎損傷的早期標志物的有用性，更多的研究正在進行中。

心臟程序

小兒心肺旁路手術

第一個重要研究的對象是進行心肺旁路手術的兒童，結果顯示手術后2小時NGAL濃度超過 50 ng/ml是隨后血肌酐超過基礎值50%或更多的高準確度前兆。這是非常“干凈”的研究，因為這些是正在進行選擇性心臟手術的兒童，是健康的個體，因為其心臟異常是在許可范圍內。

成人心肺旁路手術

最近出現了類似的構思研究，對象是成人心臟手術患者。尿NGAL顯示出明顯升高，甚至在術后取的第一個樣本中也出現這樣的現象。有趣的是，后來血清肌酐未達到基礎值50%的患者也可見尿NGAL顯著升高。但是，在血清肌酐超過基礎值50%或更多的患者中，尿NGAL持續升高，在手術后3小時達到峰值，其余病人下降。觀察到的尿水平是這樣，以至于手術后1小時或3小時任何隨后急性腎功能障礙（ARD）的診斷臨界值都比兒科病例中觀察到的大許多倍。

許多做心肺旁路手術的成人患者，會累積各種各樣的其它病，其中一些病例如炎癥，與NGAL適度升高相關。此外，NGAL也在動脈內皮細胞和與動脈粥樣硬化斑塊相關的平滑肌，以及斑塊內的巨噬細胞內有表達，所以一些NGAL可能在心臟手術期間從這些來源釋放，并且可能在恢復正常循環時由腎臟迅速排泄。但是，也有可能大多數“立即”釋放到尿液中的NGAL是源于腎臟的。在這種情況下，可以假設腎臟的NGAL反應非常快速且靈敏，因此即使是非常小的腎損傷也很容易檢測到，即使是這種微小損傷很容易恢復，不會帶來導致血清肌酐升高50%的功能損害。

這些手術可能會導致腎損傷的原因是使用大劑量的抑肽酶作為抗纖溶劑減少失血。評價使用抑肽酶達到何種程度會引起NGAL反應和隨后的ARD，會很有意義。

經皮膚冠狀動脈手術

NGAL作為腎損傷標志物，也在使用冠狀動脈造影術（PCI）進行經皮膚冠狀動脈手術的病人中進行了研究。這里腎危險主要是因為使用了射線照片造影劑。PCI后2小時在第一個樣本中觀察到血清NGAL顯著（但是中度）升高，在4小時達到頂峰，而尿NGAL升高在8小時達到頂峰。血清肌酐在研究的48小時期間沒有顯著升高，血清胱抑素C在24小時達到峰值，用血清肌酐和血清胱抑素C進行多變量分析。沒有病人形成了ARD。本研究是有意思的，目的是研究造影劑可能造成的亞臨床腎損傷，其中NGAL是明顯的最早反應標志物。但是，如果NGAL的升高是由于足以危害腎臟的腎損傷造成的，血清反應是尿反應的先兆就很奇怪了。應注意平均血清NGAL和平均尿NGAL都高于正常基準水平。研究發現動脈和動脈粥樣斑中存在NGAL，有動脈粥樣硬化危險因素的病人中可觀測到血漿NGAL升高。因此，也有可能血清NGAL早期升高是由于插管動脈手術直接造成的。

NGAL反應的迅速

術后樣本是在旁路手術開始后不同時間取樣的，大家懷疑腎NGAL對損傷的反應能有多快。在已發表的臨床研究中，第一個樣本是在可能造成傷害的手術開始或結束1小時或2小時取樣的。1小時后就可見非常明顯升高，暗示甚至更短的時間也可能觀察到顯著升高——30分鐘？15分鐘？這個問題有待正式解決。但是，如果腎臟能在遠遠小于一小時的時間內做出NGAL反應，就要懷疑反應的引發是否可能完全是由于轉錄和翻譯的上調造成的，可暗示預合成的NGAL是由分泌腺機制釋放的。而腎臟的NGAL的蛋白質表達在其正常狀態是適度的，損傷(鉑化合物腎毒性)后小管細胞中出現的NGAL在光學顯微鏡免疫組化檢測中顯示出點狀外觀，明顯暗示定位到特定分泌顆粒。這也與NGAL前體中存在典型信號肽一致。需要說明這些問題和許多其他的關于受損小管細胞分泌NGAL的信息。

腎移植

NGAL測定在腎移植中可能也有作用。對30個腦死亡腎捐贈人進行了尿NGAL和血清NGAL與移植后功能的相關性研究。發現非常清楚的尿NGAL預測值，因此值低于65 ng/ml與供體和受體兩者的直接功能相關，值為80-150 ng/ml僅與供體或受體之一的直接功能相關，值高于150 ng/ml與供體和受體兩者的延遲或主要非-功能相關。血清值也顯示了類似傾向。受體中的尿NGAL早期測量也有預測值，高水平預測延遲的移植功能。移植活檢也表明了NGAL免疫染色強度和冷缺血時間，術后血清肌酐峰值，和延遲移植功能之間的強相關性。NGAL測量預測急性排斥發作的可能預測值需要進一步研究。