俗話說得好，沒有所謂的“一針見效，藥到病除”，人類疾病都是長期積累的，隨著年齡的增長，人體免疫系統抵抗癌癥病毒的能力顯著衰退，NK細胞增殖能力也下降。然而，由于NK細胞作為人體抵抗癌細胞和病毒感染的第一道防線，用于治療癌癥的種類也愈發多樣化，本文小編簡單講一講基于NK細胞的腫瘤免疫療法，一起來漲漲“芝士”。
NK細胞簡介
NK細胞又稱自然殺傷細胞(natural killer cell)，是機體內重要的免疫細胞，可非特異性直接殺傷腫瘤細胞，這種天然殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，也不需要抗原致敏。除了具有強大的殺傷功能外，還具有很強的免疫調節功能，與機體其他多種免疫細胞相互作用，調節機體的免疫狀態和免疫功能[1]。
NK細胞作用機制
NK細胞的“動態平衡”主要受細胞表面多種受體蛋白的調控，分為2類：NK細胞活化受體(KAR)和抑制受體(KIR)。NK細胞的活化狀態，執行細胞的脫粒、細胞因子釋放和細胞殺傷功能是抑制信號和活化信號綜合的結果[2]。
圖1 NK細胞的活化受體和抑制受體[3]
NKG2D（也稱為 CD314 和 KLRK1）、天然細胞毒性受體 (NCRs)、DNAM1（也稱為 CD226）和 CD16 是參與抗癌免疫應答的最具特征的活化 NK 細胞受體。
正常情況下，KAR與自身細胞上多糖類抗原結合產生活化信號，同時KIR與MHC I類分子結合會激活NK的抑制性受體，產生抑制信號，阻止NK對自身健康細胞的殺傷（圖2a）[4]。
當細胞表面MHC-I類分子發生改變或減少缺失，影響與KIR結合，不能產生抑制性信號，可引起NK細胞對腫瘤的殺傷（圖2b）。
腫瘤細胞亦可通過過表達表面抗原與KAR結合，此時活化信號超過抑制信號，繼而激活NK細胞（圖2c）；異常細胞或腫瘤細胞通過表達激活NK細胞受體的配體，激活NK細胞的效應功能。
成熟的NK細胞與靶細胞作用形成免疫突觸，通過胞吐作用釋放穿孔素（Perforin）和顆粒酶（Granzyme）直接殺傷靶細胞；活化NK細胞可表達死亡誘導配體-Fas配體（FASLG，又稱 TNFSF6）和腫瘤壞死因子相關誘導凋亡配體（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）分子，誘導細胞凋亡；也可以通過分泌細胞因子和趨化因子扮演免疫系統的調節細胞角色，如細胞因子IFNγ、TNFα、IL1、IL10、GM-CSF，和趨化因子CCL3、CCL4等，可將其他免疫細胞募集到炎癥部位，誘導其活化和增殖產生固有和適應性免疫應答。
NK細胞還表達IgG1和IgG3的低親和力受體FcγRIII（CD16），可與腫瘤抗原特異性抗體Fc段結合，介導NK細胞識別并殺傷被抗體包被的腫瘤細胞，亦稱為抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）（圖2d）。
圖2. NK細胞功能示意圖[2]
這些效應功能是NK細胞用于殺傷腫瘤細胞的關鍵作用方式，為癌癥提供潛在的治療手段。
基于NK細胞的免疫療法
在腫瘤免疫治療中，主要通過以下策略來促使NK細胞發揮最大的作用：
1、免疫檢查點抑制劑，解除NK細胞的抑制信號
免疫檢查點抑制劑在各種小鼠癌癥模型中具有一定作用，實驗發現即使小鼠體內沒有抗癌T細胞，但免疫檢查點抑制劑仍使其腫瘤縮小，說明其他免疫細胞在檢查點抑制劑的作用下產生了響應。然而，當小鼠的NK細胞耗盡后，免疫檢查點抑制劑的抗癌作用就大幅度降低。此外還發現，NK細胞具有與T細胞相同的免疫檢查點受體分子，說明NK細胞能夠直接響應免疫檢查點抑制劑的作用，為腫瘤患者的免疫治療提供了一個全新的選擇[5]。
圖3. NK細胞與免疫檢查點抑制劑作用機制[5]