NatMed|同濟大學李進等團隊合作發現治療晚期食管鱗癌的潛在新策略

　　同濟大學李進及安徽醫科大學陳振東共同通訊在Nature Medicine（IF 83）在線發表題為“First-line sugemalimab with chemotherapy for advanced esophageal squamous cell carcinoma: a randomized phase 3 study”的研究論文，該研究進行了一項一線sugemalimab（舒格利單抗）聯合化療治療晚期食管鱗癌的隨機3期研究。在這項多中心、隨機、雙盲的3期試驗中，共有540名患有不可切除、局部晚期、復發或轉移性ESCC且未接受全身治療的成年人(18-75歲)入組。所有患者按2:1隨機分組，接受sugemalimab(一種抗PD-L1抗體；每3周化療(順鉑80mg m-2，第1天，5-氟尿嘧啶800mg m-2，第1  -4天，第1天)，最多6個周期。

　　在預先指定的中期分析中，該研究達到了兩個主要終點。中位隨訪時間為15.2個月，經盲法獨立中心評價，與安慰劑加化療相比，sugemalimab加化療的無進展生存期延長具有統計學意義(中位6.2個月對5.4個月，風險比0.67(95%可信區間0.54-0.82)，P = 0.0002)。sugemalimab化療的總生存率也更高(中位15.3個月vs 11.5個月，風險比0.70 (95%可信區間0.55-0.90,P = 0.0076)。經盲法獨立中心評價，sugemalimab化療的客觀緩解率明顯更高(60.1 vs 45.2%)。3級或以上治療相關不良事件的發生率(51.3 vs 48.4%)在兩組之間具有可比性。Sugemalimab聯合化療可顯著延長治療-na?ve晚期ESCC患者的無進展生存期和總生存期，無意外安全信號。

　　食管鱗狀細胞癌是食管癌最常見的亞型，約占全球所有病例的84%。它在亞洲人群中也占主導地位，占所有食管癌病例的近90%，而腺癌在北美和西歐更為普遍。特別是中國，占據了全球ESCC發病率的一半以上。目前，全身化療仍然是治療不可切除或轉移性ESCC的主要方法，5-氟尿嘧啶或紫杉醇加鉑已廣泛用于一線治療。然而，總體結果仍然很差，中位總生存期(OS)<1年，這突出了對新的治療策略和抗腫瘤藥物的需求。

　　Sugemalimab，原名CS1001，是一種全長全人源性免疫球蛋白G4 (s228p)單克隆抗PD-L1抗體。它不同于其他含有減少或消除Fc效應功能的免疫球蛋白G1 PD-L1抗體。具體來說，sugemalimab保留了與FcγR1的結合，通過PD-L1+腫瘤細胞與巨噬細胞的交聯觸發抗體依賴性細胞吞噬。Sugemalimab最近已被中國國家藥品監督管理局批準用于治療III期和IV期非小細胞肺癌。在之前的一項多中心1b期研究中，在37例treatment-na?ve晚期ESCC患者中，sugemalimab聯合5-氟尿嘧啶+順鉑的客觀緩解率(ORR)為67.6%，安全性可控。

　　GEMSTONE-304試驗評估了sugemalimab聯合化療與安慰劑加化療作為一線治療不可切除、局部晚期、復發或轉移性ESCC患者的療效和安全性。研究表明，與安慰劑加化療相比，化療中加入sugemalimab可顯著改善PFS和OS。具體而言，sugemalimab化療組在PFS方面表現出顯著改善(HR 0.67), 6個月和12個月的PFS率始終高于安慰劑化療組。在ITT人群中也觀察到生存期延長(HR 0.70)，隨著時間的推移，持續的分離和Kaplan-Meier曲線的平臺表明sugemalimab加化療有長期的生存期獲益。在大多數預先指定的亞組中，OS和PFS的益處都有利于sugemalimab加化療。除OS分析中無轉移患者亞組外，所有亞組的風險比均<1；然而，由于該亞組的樣本量小且CI范圍廣，應謹慎解釋數據。

　　用BICR和OS評估ITT人群PFS的Kaplan-Meier圖（Credit: Nature Medicine）

　　此外，sugemalimab聯合化療也改善了ORR(60.1比45.2%)和DoR(中位6.0比4.5個月)，與單獨化療相比，12個月DoR率增加了近兩倍(31.6比17.0%)，這進一步支持了sugemalimab聯合化療觀察到的OS獲益的持久性。在該試驗中，sugemalimab化療組與安慰劑化療組報告的所有級別治療相關不良事件的比例(98.0比97.8%)和3級或以上治療相關不良事件的比例(51.3比48.4%)相似。在sugemalimab-化療組中發生的大多數免疫相關不良事件和所有輸注相關反應被確定為1級或2級，并且與sugemalimab已知的安全性一致。在接受sugemalimab聯合化療的患者中，嚴重不良事件的發生率較高，這可能是由于sugemalimab聯合化療組的治療時間更長。同樣值得注意的是，3級及以上免疫相關不良反應的發生率與之前的研究相比，GEMSTONE-304研究(2.0 vs . 0.5%)的事件發生率在數值上更低。

　　與安慰劑聯合化療相比，在不可切除、局部晚期、復發或轉移性ESCC患者中，sugemalimab聯合順鉑和5-氟尿嘧啶顯示出具有統計學意義和臨床意義的PFS和OS延長，ORR更高，安全性可控。sugemalimab聯合化療的總體療效、獲益和安全性與以往抗PD-1抗體聯合化療治療晚期ESCC的研究結果基本一致。GEMSTONE-304數據支持sugemalimab作為一種抗PD-L1抗體聯合化療，作為該疾病領域一線設置的新治療選擇。