Nature子刊：索拉非尼（sorafenib）延緩白血病復發作用機理

　　大約20-25%急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者編碼FLT3的基因含有一個內部串聯重復（internal tandem duplication，ITD），這種突變刺激體內白血病細胞不斷增值。因為FLT3-ITD+型AML預后不佳，大多數患者都會選擇接受同種異體造血細胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation，allo-HCT），但是allo-HCT術后一旦復發再無藥可救，一年之內死亡率超過80%（統計病例409人）。

　　索拉非尼（sorafenib）是一類多靶點酪氨酸激酶抑制劑，體外實驗證明該藥物可降低FLT3-ITD+ AML細胞存活率。盡管單獨使用sorafenib不能改善患者整體生存率，但是聯合標準化療，它對一部分allo-HCT術后FLT3-ITD+ AML患者能形成較長時間的緩解作用。

　　一方面，sorafenib聯合同種異體免疫長效控制FLT3-ITD+ AML病情的機理還有待闡明，另一方面，急性移植物抗宿主疾病（acute graft-versus-host disease，GVHD）也阻礙了allo-HCT的適用范圍，所以在臨床轉化方面，sorafenib的前景還不甚明朗。

　　一支由德國弗萊堡大學（University of Freiburg）血液、腫瘤與干細胞移植科主治醫師Robert Zeiser領導的國際研究團隊在《Nature Medicine》發表文章首次成功解讀了sorafenib的治療機理：sorafenib處理FLT3-ITD+白血病細胞可誘導IL-15產量增加，此時如果與同種異體的CD8+ T細胞反應協同作用，可延長6種FLT3-ITD+ AML小鼠模型的生存時間。

Robert Zeiser

　　Zeiser課題組致力于allo-HCT術后免疫反應的調節機制研究，他們首先構建人源化白血病小鼠模型來模擬人類FLT3-ITD+ AML患者allo-HCT術后情況，隨后觀察到，只有聯合注射sorafenib和T細胞的小鼠的白血病病情才能得到長效控制。

　　轉錄組芯片分析結果顯示，sorafenib上調了小鼠細胞白細胞介素15（IL-15）mRNA表達，經qPCR、流式細胞術和突變株驗證，IL-15產量確實取決于細胞對sorafenib的敏感性。

　　采用sorafenib和T細胞治療的轉基因小鼠血清中IL-15水平較高，如果通過遺傳手段突變FLT3-ITD+白血病細胞的IL-15，sorafenib的有益效果也隨之消失，外源性IL-15可以補償白血病細胞的自身IL-5缺陷，但是會增加小鼠的死亡率，因為外源性IL-15將導致更嚴重的GVHD。這說明白血病細胞的IL-15產量應該低于GVHD反應的威脅閾值。

　　為了查明通過何種手段能夠控制IL-15產量，研究人員追溯到了IL-15轉錄的上游激活劑IRF7。轉錄激活因子4（activating transcription factor-4）阻斷IRF7的磷酸化和活化能阻止IL-15轉錄。因此，Sorafenib誘導的IL-15表達升高是通過藥物對的白血病細胞ATF4的抑制作用。

　　他們還注意到一個比較特別的現象，用sorafenib處理后，小鼠體內的T細胞表現出一種活躍表型：在sorafenib的作用下，供體CD8+ T細胞的抗腫瘤細胞毒性標志CD107a、干擾素γ和CD40配體表達都比對照組高。消耗CD8+ T細胞，而非自然殺傷細胞（NK 細胞）以后，sorafenib的有益效應相應減少，說明CD8+ T細胞參與了sorafenib的抗腫瘤效果。

　　據知線粒體呼吸產能（SRC）和糖酵解效率（GC）關聯T細胞延時存活和抗原反應能力增強。為探究患者體內T細胞新陳代謝是否與sorafenib藥物響應能力有關，研究人員又檢測了來自患者體內的CD8+ T細胞的新陳代謝情況，包括反映氧化磷酸化水平的耗氧率和反映糖酵解乳酸分泌的胞外酸化速率。

　　在藥物響應患者中，SRC和GC顯著增強；相反，藥物未響應患者的新陳代謝指標在sorafenib的處理下沒有發生顯著變化，比較響應和未響應患者T細胞受體α（TCRα）和TCRβ鏈，研究人員認為，sorafenib的響應與否可能與TCR的多樣性有關。

　　在了解了sorafenib對FLT3-ITD+ AML的作用機理后，論文指出，血清中低水平的IL-15與allo-HCT術后容易復發有關，但是小鼠研究發現注射IL-15會導致allo-HCT術后GVHD嚴重性增加，而sorafenib通過直接靶向誘導白血病細胞自身生產IL-15可避免外源性IL-15毒性。

　　FLT3-ITD+ AML患者在接受allo-HCT術后三年內復發率很高（52%）且預后極差。這項研究對加快sorafenib療法的相應臨床應用至關重要。