Nature：蛋白過度表達可能是癌細胞的致命弱點

　　在一項使用酵母細胞和癌癥細胞系的研究中，約翰霍普金斯大學的科學家們報告說，他們發現在擁有額外染色體組的癌細胞中存在一個潛在的弱點。染色體組是攜帶遺傳物質的結構。研究人員表示這種脆弱性根源于癌細胞的一個共同特征--細胞內蛋白質濃度高--這使它們看起來臃腫不堪，而且可能成為癌癥治療的新靶點，相關研究成果發表在《Nature》上，題為"Hypo-osmotic-like stress underlies general cellular defects of aneuploidy"。

　　"科學家們正在思考更多關于針對癌細胞的生物物理性質使他們自毀的策略，"著名細胞生物學、約翰·霍普金斯大學醫學院腫瘤學教授、約翰霍普金斯大學化學和生物分子工程學的懷廷工程學院教授Rong Li博士說道。她示進一步的研究計劃是在動物和人類癌細胞中證實這一發現。

圖片來源：Nature

　　這項新的實驗主要關注的是染色體數目異常（非整倍體）。例如，正常的人類細胞有數量平衡的染色體：46條染色體或23對不同的染色體。染色體拷貝數多或少的細胞稱為非整倍體。Li說："非整倍體是癌癥的首要特征。90%以上的實體腫瘤類型都存在非整倍體。當細胞獲得染色體時，它們還會獲得一組額外的基因，這些基因產生的蛋白質比細胞正常產生的蛋白質要多。這種過剩會賦予細胞正常情況下不具備的生長能力，有時會讓細胞過度生長，發展成腫瘤。"

　　由于非整倍體細胞具蛋白質產生異常，它們有太多的自由漂浮的蛋白質沒有組織成一個復合體。這增加了細胞內外的濃度差。為了補償濃度的增加，細胞會吸水，這種現象會導致低滲透壓力。

　　"非整倍體細胞往往比染色體數目平衡的細胞更大、更腫脹，"Li說道

　　李是約翰霍普金斯Kimmel癌癥中心的一名成員，她說她和她的團隊開始研究非整倍體癌細胞是否有一個共同的致命弱點，這將成為癌癥治療的一個強有力的戰略目標。

　　Li和她的同事們，包括第一作者和約翰霍普金斯大學博士后Hung-Ji Tsai博士，花了近五年的時間完成了這項研究。在有壓力的環境中，例如那些溫度較低或營養不足的環境中，酵母細胞通過改變染色體的數量來適應，這使得它們能夠更好地生存，因為各種蛋白質的相對數量發生了變化。

　　Li和Tsai研究了數千個非整倍酵母細胞與正常細胞的基因表達水平。具體來說，科學家們尋找了非整倍體細胞之間共享的基因表達變化，盡管它們的染色體拷貝數不同。科學家們發現與正常細胞相比，非整倍體細胞中約有4%的基因表達發生了改變。

　　接下來，科學家們將非整倍體相關基因表達與斯坦福大學(Stanford University)數據庫中的信息進行了比較，該數據庫包含了暴露在不同壓力環境下的正常酵母細胞中基因表達的變化。他們發現非整倍體細胞和正常細胞在低滲透脅迫下都具有一定的基因表達特征。它們也有腫脹的問題，影響它們將細胞膜上的蛋白質內在化的能力，而細胞膜上的蛋白質負責調節營養的攝取。

　　Li的團隊繼續研究，探索是否能利用非整倍體細胞的脆弱性來適當控制營養物質的攝入。他們對酵母基因組進行了篩選，發現了一種分子通路，其中包括兩種名為ART1和Rsp5的蛋白質，它們調節細胞吸收葡萄糖和氨基酸等營養物質的能力。當科學家使非整倍酵母細胞中的這些蛋白質失活時，它們缺乏適當的細胞內營養水平，生長能力也較差。人類分子通路的類似物包括一種叫做arrestins和Nedd4的蛋白質。

　　"我們有可能找到一種利用非整倍體癌細胞的共同弱點來針對這種或另一種途徑的治療方法。"Li說道。