PNAS：新型組合性療法有望治療多種人類癌癥

　　近日，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自馬里蘭大學醫學院等機構的科學家們通過尋找殺滅癌細胞的新方法，鑒別出了一種能破壞癌細胞的新型通路，相關研究發現有望為目前市場上已有的抗癌藥物更廣泛的使用鋪平道路。這些名為PARP的抑制劑目前已被FDA批準用來治療攜帶BRCA基因突變的乳腺癌和卵巢癌患者。

　　在一項概念論證研究中，研究人員表示，將PARP抑制劑同一種DNA甲基轉移酶(DNMT)抑制劑相結合或能對非小細胞肺癌（與BRCA基因突變并無關聯）實施兩次打擊，在小鼠模型和細胞系中進行的研究證實了這種藥物組合的作用機制。DNMT抑制劑能誘發一種模擬癌細胞BRCA突變的效應，以便細胞能對PARP抑制劑的致死性效應產生反應，從而抑制腫瘤細胞DNA的損傷修復，從而誘發細胞死亡。

　　研究者Feyruz V. Rassool教授表示，當聯合應用后，這些制劑會誘發相互作用，從而明顯干擾癌細胞免于DNA損傷存活的能力，相關研究結果也能擴展PARP抑制劑的使用范圍，使其不再局限于目前僅能治療少數遺傳性癌癥。遺傳兩個正常BRCA基因的個體往往會被保護免于DNA損傷及其所誘發的健康細胞的癌變等過程，若僅遺傳了一個BRCA突變，那么個體患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的風險就會增加；此前研究人員通過研究發現，共享BRCA突變的腫瘤分子特性的腫瘤組織或會對PARP抑制劑藥物產生反應，本文研究中，研究人員通過研究首次闡明，同時使用DNA甲基轉移酶抑制劑藥物就能夠誘導細胞產生非突變所導致的BRCA表型或進行基因表達。

　　DNMT抑制劑能抑制DNA的甲基化作用，而DNA甲基化會誘發基因表達的改變從而明顯干擾癌細胞的生長。目前FDA批準DNMT抑制劑用來治療骨髓增生異常綜合征，但其通常并不育PARP抑制劑相結合使用；研究者發現，DNMT抑制劑和PARP抑制劑結合能有效抑制癌細胞對放療所引發的DNA損傷進行修復，此外研究者還揭示了這種藥物組合的作用機制，他們發現了一種協同效應，藥物結合后要比單獨使用更加有效；當與放療結合后研究人員甚至還能觀察到更大的效應。

　　研究人員想通過對非小細胞肺癌患者進行早期臨床試驗來檢測這種藥物策略的效應，兩年前研究者通過研究發現，這種藥物組合能夠干擾急性髓性白血病(AML)的癌細胞，目前研究人員在AML患者中正在檢測這種組合性療法的效用，早期研究結果表明，AML患者對藥物組合的治療具有良好的耐受性。

　　最后研究者E. Albert Reece指出，尋找一種新模式來攻擊癌細胞讓人非常激動，尤其是當研究者利用目前已經在市場上使用的藥物時，這些藥物已經經過大量研究來檢測其效能和毒性作用了。后期研究人員還會繼續深入探索重點致力于轉化研究，他們希望能夠開發出更多能治療多種人類癌癥的新型組合性療法。