Science：重大發現！揭示這種基因突變導致癌癥

　　RAS蛋白發生的突變引發了許多最具侵襲性的腫瘤，尋找這些蛋白的藥理學抑制劑已成為一個急需解決的問題。幾十年來，科學家們都在試圖關閉RAS蛋白，雖然付出了很多努力，但始終沒有很大的進展。最近，發表在頂級學術期刊《Science》上的兩篇文章顯示，LZTR1基因能夠調控RAS蛋白。

　　RAS家族蛋白是一類小分子GTP酶，是第一個在人類腫瘤中被鑒定出來的致癌基因，被稱為是最常見的致癌蛋白，可廣泛參與細胞的生長、分化及腫瘤的發生和發展。直接導致30%的癌癥，在美國，死亡率最高的三種癌癥（胰腺癌、結直腸癌和肺癌）也恰好是RAS突變最多見的三種癌癥，分別占這三種癌癥患者數的95%、52%和31%。

　　目前已知的RAS家族共有三個基因：KRAS，NRAS和HRAS。RAS家族的三個基因是生長和腫瘤發生的中心調控因子，在分子信號傳導和生長調節中有著非常重要的作用，每一個RAS調節因子都對癌癥的各種人類疾病有根本性作用。

　　RAS蛋白發生的突變引發了許多最具侵襲性的腫瘤，尋找這些蛋白的藥理學抑制劑已成為一個急需解決的問題。幾十年來，科學家們都在試圖關閉RAS蛋白，雖然付出了很多努力，但始終沒有很大的進展。最近，發表在頂級學術期刊《Science》上的兩篇文章顯示，LZTR1基因能夠調控RAS蛋白。

　　奧地利科學院分子醫學研究中心的研究人員發現，LATR1蛋白與其伴侶cullin 3一起通過附著泛素標簽調控RAS。被修飾的RAS蛋白在細胞中的定位發生改變，豐度隨之減少。LZTR1突變或失活可導致RAS依賴途徑增強，進而導致生長和分化失調。

　　首席研究員、維也納醫科大學Giulio Superti-Furga教授說：“關于這項研究我們努力了很久，在了解白血病及其抗藥機制時，我們發現了有關調節RAS蛋白的關鍵機制。”

　　第一作者醫學博士后Johannes Bigenzahn說道：“我很高興從醫學和科學的角度發現了許多不同遺傳疾病和癌癥類型的背后機制。我們有理由預期，這些發現可能引領未來針對RAS依賴表型的新治療策略。”

　　無獨有偶，比利時弗蘭德斯生物技術研究所（VIB）和魯汶大學（KU Leuven）的研究人員鑒定出LZTR1是RAS通路的一個進化上的保守組分。

　　研究人員發現，LZTR1作為CUL3泛素連接酶復合物的一部分，介導泛素偶聯到RAS蛋白上。這種偶聯降低將RAS蛋白招募到細胞膜上，因而降低它的激活和下游信號傳導。有研究顯示LZTR1在努南綜合征、肝癌、兒童癌癥和神經鞘瘤都有作用。

　　Sablina說，“盡管人們為了描述RAS蛋白的特征付出了持續而又詳盡的的努力，但是LZTR1是第一個與人類疾病有關的新型RAS調節劑，它是在幾年前被鑒定出來的。當然，如果沒有來自比利時魯汶大學醫院（UZ Leuven）、VIB-UGent醫療生物技術中心、弗雷德里克國家癌癥研究所和阿拉巴馬大學的合作者的幫助，這是不可能做到的。我們希望發現這種關于RAS調節的替代機制將導致人們開發出治療RAS驅動疾病的新型治療方法。”