全球藥王HumiraZL布局簡析

　　背景

　　2015年6月，安進公司請求美國ZL與商標局進行審議，爭論稱存在爭議的兩項ZL起初不應該授予修美樂。2016年1月，美國ZL局官員拒絕了安進公司提出的對艾伯維旗下修美樂(阿達木單抗)兩項制劑ZL進行審查的請求，這無疑是對安進公司一次巨大的打擊，因為其剛剛向FDA遞交了阿達木單抗生物類似藥ABP 501的上市申請，而這一決定將極大地推后ABP 501的上市時間。與此同時，艾伯維公司CEO Gonzalez表示，基于阿達木單抗一系列的制劑處方ZL，其在美國市場的ZL時間將會延長到2022年，意味著全球藥王將繼續延續傳奇。因此艾伯維公司應對這些生物類似藥的沖擊，到底進行了怎樣的ZL布局？本文將簡要梳理阿達木單抗研發歷史和藥品注冊信息，以及ZL布局。

　　1.研發歷史及藥品注冊信息

　　阿達木單抗的研發，始于劍橋抗體技術(Cambridge Antibody Technology，CAT)與BASF生物研究公司1993年底的聯合研究。首先CAT以TNFα為抗原使用它們特有的噬菌體展示技術在體外篩選得到了全人抗體D2E7。在隨后的研究中，BASF Knoll進一步對全人抗體D2E7進行了完善，并完成了前期的生產工藝開發和臨床申報。2002年6月，美國雅培公司以69億美元收購BASFKnoll，并最終將全人抗體D2E7以阿達木抗體推向市場。2013年1月2日，雅培因發展需要將公司一分為二，AbbVie公司負責阿達木單抗后期的開發和生產。

　　目前阿達木抗體在全球市場超過20個國家進行銷售。它最早于2002年12月美國上市，目前為止共獲得8適應癥批準，包括中度至重度類風濕關節炎、中度至重度慢性斑塊型銀屑病、中度至重度克羅恩病、中度至重度潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、中度至重度多關節型幼年特發性關節炎和兒科克羅恩病。阿達木單抗于2003年獲得歐盟批準上市。阿達木于2011年登陸中國市場，目前僅獲得兩個適應癥審批，分別為類風濕性關節炎和強直性脊柱炎。

　　2.ZL布局情況

　　2.1 ZL背景

　　1997年，BASF通過PCT途徑申請國際ZLWO9729131A1，之后陸續進入全球主要藥物交易市場。在美國于2000年以US6090382獲得授權，在歐洲于2003年以EP0929578B獲得授權。這三項雖然基本相同，但US6090382和EP0929578B聲明數卻均少于原始PCTZL。美國ZL總共有30項聲明，前20項和歐洲ZL相同，歐洲ZL還有其他27項有關核酸序列等的聲明。在美國，US6090382獲得326天的延長，保護至2016年12月31日。同時，生物仿制藥價格競爭和創新法案(BPCIA)也對兒童用藥給予6個月的市場獨家保護期，雖然艾伯維公司在這一方面沒有對阿達木的情況進行確認，但是US6090382延長至2017年6月30日應該問題不大。在歐洲，基于補充保護證書(SPC,Supplementary Protection Certificate)，EP0929578B獲得431天的延長時間，同時基于兒童用藥，其獲得了6個月的ZL延長，因此該ZL在歐洲保護至2018年10月16日。

　　2.2 美國ZL布局

　　在美國，目前艾伯維公司前期提到的ZL布局由72項已授權ZL組成，同時還有26個在2013-2015年間遞交的ZL正在等待ZL局的決定。這其中有11項ZL都以《Formulation of human antibodies fortreating TNF-α accociated disorders》命名，均是由2002年申請的原始ZL派生而來。

　　授權的72項ZL可以大體分為以下幾類，22項ZL覆蓋了特定的水針劑型，其中一些甚至進行了終止聲明。同時還有3個預充針ZL。總共有23項產品純化和制備工藝的ZL，三項TNF-α抗體晶體的ZL。18項有關適應癥的ZL，其中8項對劑量進行了聲明，10項對特定的適應癥進行了聲明。這些適應癥包括：銀屑病、銀屑病關節炎、糜爛性關節炎、強直性脊柱炎、幼年特發性關節炎和重度化膿性汗腺炎等。這其中，最重要的ZLUS6509015對使用阿達木單抗治療類風濕性關節炎進行了聲明。此外，還有其他3項是有關評價劑量和有效性的生物標志物ZL。

　　2.3 歐洲ZL布局

　　與美國不同的是，艾伯維公司在歐洲進行了更小范圍內的ZL布局。母ZLEP0929578B到2018年10月就失效，截止到目前艾伯維公司在歐洲僅獲得20項授權ZL。但目前其中只有兩項(EP1944322B和EP1406656B)有關適應癥的ZL得到授權，而且EP1406656B隨后更是被廢除，其它4項被撤回，4項被拒回，其余都還在審查。而唯一有效的EP1944322B卻僅僅覆蓋了斑塊化銀屑病的適應癥。2015年11月，安進公司和Strode&Kilburn公司先后對此項ZL提出了挑戰。

　　相反的是，同期申請的三項有關預充針的ZL卻都等到了授權。8項有關產品純化和制備的工藝ZL正在或等待審查，同時截止到目前只有一項有關晶體的ZL得到授權。

　　在歐洲，艾伯維公司也同樣遞交了一系列評價劑量和有效性的生物標志物的ZL，但是大多數ZL由于未付費而撤回，只有一項使用兩種生物標志物評價強直性脊柱炎療效的ZL得到授權，另外有一項正在審查。

　　由此可見，除非一些目前正在審查的ZL獲得授權，不然其核心ZL到2018年失效后，艾伯維公司面臨的情況將極為嚴峻。

　　3.歐美市場阿達木類似藥開發現狀

　　目前全球共有11家公司將它們的阿達木類似藥推進到三期臨床，最早對艾伯維公司發起ZL沖擊的是安進公司。2015年6月25日，安進公司認為艾伯維公司制劑ZLUS8916157和US8916158不具備新穎性和創造性，向美國ZL審查局提出雙方復審程序(Inter Partes Review, IPR)。在審查過程中，美國ZL審查局原本準備拒回這兩項ZL，因此安進公司似乎在這場復審程序中獲得勝利。但隨后，考慮到這兩項ZL與整個制劑ZL組的相似性，如果將這兩個ZL拒回，意味其他20多項制劑ZL也將被撤回。2016年1月，經過對安進公司的復審請求材料和艾伯維公司的回應說明文件反復考慮后，美國ZL審查局最終決定不再復審這兩項ZL的有效性。隨后，安進公司回應道：“盡管我們對美國ZL審查局的決定感到失望，但我們將繼續這兩項ZL的有效性，我們將會走進一步的訴訟程序。”

　　安進公司的這波未平，那邊Coherus公司的那波又起。2015年11月10日，Coherus公司對US8889135提出雙方復審程序，聲明該ZL中的相關聲明不具備新穎性。隨后在12月7日，Coherus公司繼續對其它兩項ZLUS9017680和US9073987發起了挑戰。US8889135覆蓋的是克羅恩病的適應癥，而US9017680和US9073987均覆蓋的是類風濕性關節炎的適應癥。

　　12月29日，Boehringer Ingelheim又提交了兩項雙方復審程序也均是針對US8889135，兩項請求都聲稱ZL中的聲明1到聲明5都不具備創造性。

　　同期，又是安進率先將這場“patent dance”的戰火拉到了歐洲，對在歐洲唯一授權的適應癥ZLEP1944322B提出了挑戰。一周以后，ZL律師事務所Kilburn&Strode代表11方同樣對該ZL提出復審程序。而這已經不是第一次多方聯合對阿達木單抗提出挑戰了。2012年底，ZLEP1406656B得到授權，隨后由安進、輝瑞、梯瓦、邁蘭等領導的15方聯合對其發出挑戰，最終于2015年11月被撤回。

　　4.結語

　　毫無疑問，隨著ZL懸崖的臨近，2016年將注定對于艾伯維是忙碌的一年。目前阿達木一半的收入來自于美國市場，因此其在美國也進行了更為堅固的防守陣線。在2013年重組后又增加申請了20多項的ZL，如果這些ZL得到授權可能進一步加強其ZL布局的嚴密性。但無論如何奈何不了類似藥開發公司的輪番沖擊，雖然目前安進公司的沖擊受阻，但隨著阿達木ZL訴訟數量的增加，美國ZL商標局面臨著越來越多的壓力。生物仿制藥競爭者如果認為現有生物藥的ZL并不具備新穎性和創造性，可以利用雙方復審程序(Inter Partes Review, IPR)提出ZL無效的訴訟程序。生物仿制藥企業可以利用雙方復審程序(Inter Partes Review, IPR)對ZL藥的核心ZL和相關的同族“改善”或“選擇”ZL提出無效訴訟，如果能成功生物仿制藥能更早的進入市場。由于核心ZL申請時間最早因此ZL過期最早，且核心ZL有可能覆蓋了可以仿制的多個藥品，因此任何一家生物類似藥公司都有動機去挑戰核心ZL使其無效。一般來說生物類似藥開發最深入、前期投入最多的公司利用雙方復審程序進行無效訴訟的可能性最大，而那些處于仿制早期的公司將采取觀望策略等待ZL布局清晰之后，選擇合適的切入點投入大量資金研發自身的產品。

　　在歐洲市場，艾伯維的日子似乎還要更難一些，核心ZL失效就在眼前，更有限的ZL布局，如果正在審查的ZL沒有及時得到授權，屆時生物類似藥的成功上市不可避免。

　　總之，筆者認為目前阿達木的情況應該不會如艾伯維公司宣稱的那么樂觀。正所謂這些生物類似藥開發者的勢頭太猛，2022年前阿達木生物類似藥在歐美上市的可能性還是極大的。此外，鑒于Inflixmab前面的情況，雖然近幾年阿達木單抗一直保持著強勁的銷售增長率，很有可能在2018年左右增長率出現減緩，然后在2020年左右達到銷售峰值180~200億美元。無論這些生物類似藥能否盡快上市，阿達木會因為有這么多仿制者而感到驕傲，它的存在仍會是一個傳奇，其銷售額的記錄也一時難以打破。