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線粒體置換技術原理圖。省二醫 供圖
利用強制性線粒體自噬降解線粒體置換過程中來源于核供體胚胎的線粒體模式圖。省二醫 供圖
近日，廣東省第二人民醫院（以下簡稱省二醫）生殖醫學中心羅世明研究員、歐湘紅教授和孫青原研究員在線粒體疾病阻斷研究上取得重要進展。他們建立了一種利用強制性線粒體自噬清除線粒體置換過程中殘留線粒體DNA的技術體系。相關研究以Article形式在線發表于《自然-生物醫學工程》。
遺傳是影響健康的最重要因素，基因組變異通常會直接導致遺傳性疾病的產生。除了細胞核中的基因組外，細胞中還有另外一套基因組存在于線粒體中，即線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）。線粒體是細胞中負責產生能量的重要細胞器，機體中90%以上可直接利用的能量ATP是經由線粒體的電子傳遞鏈所產生。因此，線粒體基因組發生突變時會嚴重損害健康，甚至會導致mtDNA相關疾病的發生，如LHON視神經萎縮癥、線粒體腦肌病、線粒體肝病等。
目前，并沒有針對mtDNA相關疾病進行治療的有效方法，但是考慮到mtDNA經由母親遺傳給后代，可以利用輔助生殖技術對其進行阻斷，將突變的mtDNA替換為正常的mtDNA。其基本原理是通過顯微操作技術將一個擁有正常線粒體基因組的卵子或者受精卵中的細胞核進行移除（稱為核受體），同時，將突變線粒體基因組卵子或受精卵中的細胞核取出（稱為核供體），然后再通過細胞融合將核供體的細胞核置于去核的核受體細胞質中，該技術稱為線粒體移植技術。
通過線粒體移植技術所誕生的嬰兒將擁有自己父親和母親的核基因組以及第三方母親的線粒體基因組，因此稱為三親嬰兒。由于核基因組是決定個體性狀如身高、相貌等的最主要遺傳因素，三親嬰兒與正常受精所誕生的嬰兒一樣，其最重要的遺傳性狀都決定于自己的親生父母。由于顯微操作過程中，會攜帶部分原有的突變mtDNA到新的胚胎中，并經過一定的方式如基因漂移和富集等進行擴增，從而存在繼續影響其后代健康和發生遺傳的風險。因此，如何清除操作過程中的突變mtDNA是線粒體置換技術中懸而未解的關鍵問題。
在本項研究工作中，研究人員利用分子生物學技術、細胞生物學技術和顯微操作技術，首先對核供體線粒體進行了自噬受體的標記，之后再通過顯微操作進行線粒體置換，最終誘導了強制性線粒體自噬，使得核供體的線粒體（相當于突變mtDNA）可以選擇性被降解，而對核受體中正常的線粒體則無明顯影響。
該技術所介導的線粒體置換技術顯著改善了mtDNA殘留的問題，在將近70%的胚胎和小鼠后代組織中未能檢測到mtDNA的殘留，即使在能檢測到mtDNA殘留的樣本中，其含量也極低，平均僅為0.09%。而常規線粒體置換技術產生的胚胎和小鼠后代組織中，所有的樣本均能檢測到mtDNA的殘留，殘留量約為4%。此外，該技術對胚胎發育率、后代出生率、以及后代生長曲線和行為學無明顯影響，具有較好的安全性。
中國科學院院士、山東大學教授陳子江，以及中國科學院院士、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員李勁松對該研究結果予以了充分的肯定，并指出該技術具有更寬的應用范圍，如克隆和半克隆技術中mtDNA的清除等。他們一致認為，該研究結果對于促進利用輔助生殖技術阻斷線粒體相關疾病具有重要意義。
據悉，省二醫生殖醫學中心的研究助理范曉燕、郭磊博士、和陳雷寧副主任醫師為該論文第一作者，羅世明、歐湘紅和孫青原為共同通訊作者。此外，中國科學院動物研究所、華南師范大學腦科學與康復研究院和青島農業大學生命科學學院的研究團隊參與了該項研究工作。