日前，中國科學家率先實現了對人類原腸胚的三維重建。相關論文登上了國際頂尖學術期刊《細胞》。這項成果為窺探人類極早期胚胎發育打開了一扇嶄新的大門。但更令人印象深刻的是，中國 科學院動物研究所（以下簡稱動物所）于樂謙課題組和郭靖濤課題組的獨特合作方式，也為兩個年輕人未來的科研之路“打開了新世界的大門”。他們的合作要從2022年10月31日說起。那天，北京懷柔的雁棲湖畔黃葉繽紛，中國科學院首屆雁棲青年論壇開幕了。當時35歲的于樂謙作為動物所青年科研人才代表之一參加了這場論壇。在這個鼓勵奇思妙想和自由交流的平臺上，他和比自己小4歲、同為動物所研究員的郭靖濤結成了“搭子”。他倆平日在同一座大樓里上班，一個在5樓，一個在6樓，但此前剛剛回國的兩人并不相熟。讓于樂謙振奮的是，他發現自己一直以來心心念念的研究工作，恰巧也是郭靖濤感興趣并擅長的方向。兩人一拍即合，從懷柔回到市區后，馬上開始了聯合攻關。
于樂謙（右）和郭靖濤（受訪者供圖下同）
領域中有個“白月光”
在每個研究領域，都有一些堪稱“白月光”的科學問題。它們是世界各國科學家逐鹿的目標，但由于種種原因，一直難以被攻克。于樂謙的研究方向是利用干細胞與體外類胚胎研究人類胚胎早期發育。過去十多年間，他在中國 臺灣中興大學、日本京都大學和美國得州大學西南醫學中心等機構求學、工作，見過許多國內外頂尖學者為研究人類早期胚胎發育而努力。于樂謙曾開發出了人類第一個完整類囊胚模型，被評為2021年世界十大科技進展。但他也清楚地認識到，在認知生命、調控生物甚至創造生命的道路上，這僅僅是個開始，要進一步模擬著床后的人類胚胎并使其正常發育，仍然困難重重。最關鍵的原因在于，人們對該時期人類胚胎發育過程的理解需要多門類的知識和技能，需要龐大的平臺支撐，為此他選擇回國，來到生殖與發育研究的重地——動物所工作。已知卵細胞受精后14至21天之間，胚胎會進入原腸運動階段。這期間，原本只有一層細胞的囊胚會發生重組，形成一個包含外胚層、中胚層、內胚層的結構。其中外胚層將發育為皮膚、毛發等；中胚層將發育為骨骼、肌肉、心血管系統等；內胚層則將發育為肺、肝臟、泌尿系統等。這個過程極其重要。發育生物學的先驅之一劉易斯·沃伯特（Lewis Wolpert）說：“出生、結婚、死亡都不是你一生中最重要的時刻，原腸運動才是。”然而人類胚胎研究遵從嚴格的倫理限制。著名的“14天規則”要求，對人類胚胎的體外培養不得超過14天。因此人類原腸運動階段的發育情況，就像藏在“黑匣子”里，至今依然非常神秘。如果能在體外構建一個模擬自然條件下人類胚胎發育的類胚胎模型，會大大推進科學家對人類胚胎原腸運動的認識，從而更好地研究早期胚胎發育異常導致的流產，以及胎兒疾病的發生機制等。入職動物所后，于樂謙像每一個剛剛建立獨立實驗室的PI一樣快速組建自己的隊伍。同時，他依然掛念著心頭的“白月光”。那個科學目標看起來如此美好，卻又有些遙遠。究竟該怎么抵達，于樂謙隱隱有些想法，卻一直缺乏合適的契機，直到他遇到了郭靖濤。郭靖濤的主要研究方向是發育生物學和生殖生物學，回國之前他已獲得猶他大學教職，受聘成為醫學院里唯一一位30歲以下的助理教授。他擅長采用多種組學（如空間轉錄組）研究方法，并應用人工智能從海量數據中挖掘關鍵信息。（注：猶他大學是美國西部最著名且最古老的公立大學之一，也是一所享譽世界的公立研究型大學。猶他大學醫學院是學校的旗艦學院，其遺傳學、癌癥科學、生物化學在全美享有盛名，并產生了多名諾貝爾獎獲得者。）如果說空間轉錄組學可以為胚胎繪出一張張圖紙，那么通過人工智能方法將空間組學的數據重構并解析，就能得到一個三維的體外“數字胚胎”——這樣或許就能再現相應時期人類胚胎的發育過程。
論壇結束后不久，以于樂謙和郭靖濤為核心的、包括5個課題組的攻關團隊很快組建起來。
很“酷”很“瘋狂”的實驗
研究團隊通過嚴格的倫理審核，非常幸運地獲得了一個大約21天的人類胚胎——只有小米粒那么大，包裹在一小團組織中。他們需要把這個“小米粒”切成厚度僅有10微米（相當于一個細胞直徑）的100多片。這樣每一片胚胎組織都可以近似看作是由幾百上千個細胞組成的平面。利用空間轉錄組學與機器學習技術，他們可以對每一個坐標點上，單個細胞中的2萬多個基因進行檢測。切完之后，還得再“拼”回去——把100多個“平面”上的數據摞在一起，形成具有三維空間結構的數據集。由于不同類型細胞在各種基因的表達水平上具有顯著差異，通過這些數據就能描繪出這個胚胎由哪些類型的細胞構成、不同細胞的空間分布是怎樣的。“就像把一盤薄薄的牛肉片，再還原成一塊完整的牛排。”于樂謙打著比方解釋道，“但跟現實中的牛肉不同，組織切片上可沒有那么明顯的紋理作為參考，我們只能憑借每個點上的基因表達譜去完成拼接，并且利用既有知識和想象，去推測在不同空間位置上分布的細胞是什么。”為了更好地給學生們解釋胚胎中不同細胞在空間結構上的相對位置，于樂謙還拿橡皮泥捏出了他腦海中胚胎的樣子。從左至右：空間轉錄組獲取的數據集—用橡皮泥捏出的結構示意—論文中展示的胚胎形態當時于樂謙剛入職動物所不久，郭靖濤在所里工作也剛滿一年，兩個課題組里年齡最大的學生也不過博士一年級。新手導師帶著新手學生，每天輪流泡在僅有五六個平方米的切片室里。這邊剛切好，那邊就第一時間放在顯微鏡下觀察，根據結構再判斷切下一刀時要不要調整一下角度。他們無法確定哪一片是目的樣本，萬一錯過就會前功盡棄，而所有判斷都只能基于對發育過程的理解。2023年4月的一天，郭靖濤和于樂謙去外地出差。在顛簸的大巴車上，郭靖濤收到了學生發來的三維重構點云圖。當圖譜加載出來的時候，他倆興奮得差點擁抱。盡管當時的圖像非常簡陋，但那一刻，他們覺得這就是最美麗的“世界名畫”。
中胚層譜系發生示意圖（配色靈感來自梵高名作《向日葵》）僅用4個多月（從數據收集到投稿），突破了一個世界級的科學難題。他們是怎么做到的？復盤經驗時，于樂謙和郭靖濤意識到，他們在不知不覺間，打破了傳統“PI制”的圍墻，選擇了最有挑戰性的研究方向，以目標為導向，以項目為抓手，深度融合、相得無間。在這個具體項目中，各個課題組的相關成員幾乎徹底“合流”了。于樂謙的學生在組學研究和分析中遇到困難，可以直接請教郭靖濤；郭靖濤的學生對胚胎發育有不理解的，也可以直接咨詢于樂謙。來自不同研究團隊的成員們會擠在郭靖濤不算大的辦公室里喝茶討論，也會集體跑到于樂謙的辦公室，去蹭他的大屏幕開會學習。
這種模式讓原本就優勢互補的課題組，從“你會”“我會”變成了“我們會”，就像擁有不同超能力的葫蘆娃合體成葫蘆小金剛，展現出全能型選手的力量。不同課題組的學生雖然不是聯合培養，但勝過聯合培養。“這種合作模式彌補了我們在背景知識方面的不足，也打破了傳統上依賴雙方導師介入的交流方式，讓我們積累了更豐富的學術經驗和專業技能。”論文共同第一作者、動物所博士生崔利娜對《中國科學報》說。另一位共同一作、動物所博士生元楊也表示：“對我來說，這種合作模式的收獲絕對是‘1+1>2’的，因為每位老師既有共同的目標，又有各自擅長的領域和不同的思維方式。這讓我們每次遇到問題都能快速推進，每次討論都有靈感的碰撞。”郭靖濤坦言，他們最初開展這項工作時，并沒特意想要去打破“PI制”。只是在攻堅克難的過程中，自然而然地采取了最高效、最靈活的方式。這對“黃金搭檔”攜手攻關的同時，深度參與了動物所重點實驗室的重組進程。從于樂謙和郭靖濤二人相識的首屆雁棲青年論壇，到重組的“器官再生與智造重點實驗室”，都體現出了動物所對青年人挑起國家大梁的全力支持。目前，于樂謙和郭靖濤都擔任這個新重點實驗室的副主任。“從名字上就可以看出來，重點實驗室的重組，從強調學科分類走向了強調科學目標。”郭靖濤說，“在共同目標的驅動下，科研人員會更傾向于自發組隊、通力合作。近年來，中國科學院多次強調打破“PI制”、打造“建制化”科研新范式。而這次合作經歷，也促使于樂謙和郭靖濤重新思索“建制化”的內涵。“建制”一詞最早出現在社會學中，指一種有秩序、有組織、有物質內涵的社會結構。在科研實踐中，“建制化”攻關能更好地集結各方力量，有目標、有規劃地開展科學探索。“過去一提到‘建制化’，我們就會聯想到很大的團隊、很大的項目。但我們的經歷證明，即便只有三四個課題組、十幾個人，也能形成一個小小的‘建制’，去攻克一個小而美的科學目標，而這些目標又是遠大科學愿景中的關鍵節點。”于樂謙說。于樂謙和郭靖濤在實踐中發現，生命科學領域的“建制化”攻關有其特殊性。例如制造原子彈等工程項目，可以從頂層設計上拆解為諸多具體的分任務——分別做外殼、核心、燃料、推進器等。但生命科學領域的科研任務往往難以被拆解，只能在向著具體目標的進發中不斷探索，形成若干個小的“建制化”團隊，多點開花，取長補短，最終完成目標。重點實驗室對于樂謙和郭靖濤的迷你“建制化”攻關給予了強有力的支持。這個項目在開啟之初，就憑借其開拓性和原創性獲得了一筆不菲的基礎能力建設特殊支持經費。領導明確告訴兩人，這筆經費不設任何額外的考核條件，這給了他們放手探索的底氣。而他們也非常珍惜這份信任和支持，通過更高難度的實驗操作，把花費控制在原本預算的六分之一。“我們得省著點花，畢竟接下來要做的還多著呢。”二人一半調侃一半認真地說。對他們而言，發表一篇頂刊論文顯然不是終點。未來，他們將繼續向著解析生命、重構胚胎、造福人類的科學夢想進發。https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.041
