新研究為2型糖尿病病理機制及靶向治療提供關鍵結構依據

上海交通大學Bio-X研究院長聘教軌副教授曹骎團隊與上海交通大學醫學院附屬新華醫院副主任醫師張飛團隊合作，首次報道了來源于2型糖尿病（T2D）患者胰腺組織中的人胰島淀粉樣多肽（hIAPP）纖維的冷凍電鏡結構，為理解T2D的病理機制及開發靶向治療策略提供了關鍵結構依據。1月3日，相關研究成果發表于《細胞》。

T2D是一種全球高發的代謝性疾病，影響著全球近10%人口的健康與壽命。其發病機制復雜，涉及胰島素抵抗和胰島β細胞功能進行性衰竭。在β細胞衰亡過程中，所分泌的hIAPP會發生錯誤折疊與異常聚集，在胰島內形成淀粉樣沉積，該現象在超過90%的T2D患者胰腺中被觀察到。因此，延緩hIAPP纖維化或清除已形成的hIAPP纖維，將有望對T2D患者的治療提供幫助。然而，hIAPP病理性結構的缺失，極大制約了以hIAPP為靶點的糖尿病藥物開發。

為解決此難題，研究團隊在因為其它疾病需要手術切除部分胰腺的患者中，尋找同時患有T2D的患者，并在獲取患者知情同意的情況下使用切除胰腺組織的癌旁正常組織作為研究樣本。

基于此方案，研究團隊共收集到6位捐獻者的胰腺組織，并優化了一套溫和而高效的提取純化流程，對捐贈者的組織分別進行了纖維提取。研究團隊在4位患有T2D的捐獻者的胰腺組織提取物中觀察到了具有淀粉樣纖維形貌的纖維，另2位未患糖尿病的捐獻者中則未觀察到。

進一步地，研究團隊利用冷凍電鏡技術對提取的纖維進行了結構解析，并成功得到其中3位捐獻者的纖維結構，3份樣本具有幾乎相同的結構。纖維由兩股對稱的原纖維絲纏繞而成，其核心區域包含hIAPP的第2-37位殘基，并形成了一種獨特“Ω形”折疊模式。與已報道的體外hIAPP纖維相比，該結構在主鏈走向、側鏈組裝及分子內相互作用網絡方面均存在顯著差異。

值得一提的是，研究團隊辨識出多處非蛋白源性密度，它們對稱地分布于纖維表面特定的口袋或其內部空腔中，其中分布于內部空腔的密度被hIAPP的疏水性側鏈所環繞。這些結果為理解hIAPP的病理活性提供了全新的結構視角，同時分布于纖維表面的密度提示了一些潛在的配體結合口袋，可作為設計小分子抑制劑、抗體類藥物或干擾肽的特異性靶點。

研究團隊同時發現，hIAPP纖維的核心折疊單元與阿爾茨海默病病人腦中Aβ纖維具有顯著的構象相似性，兩種纖維在一個8殘基片段中顯示出幾乎相同的構象，為hIAPP與Aβ的體內交叉播種假說提供了結構解釋，同時為兩種疾病的“共病、共診、共治”提供了理論依據。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.001