鴉片類藥物，長期以來一直是疼痛管理領域的重要工具。但是這些藥物副作用的研究對科學家們來說是非常具有挑戰性的。比如成癮，呼吸衰竭，嚴重瘙癢和頭暈等問題。科學家們一直在試圖了解這些副作用的發生機制，以便創造出更好的、問題較少的止痛藥。
北卡大學醫學院的科學家們最近發表在Nature 子刊生物化學雜志上的文章顯示一種在肥大細胞表面的受體MRGRPX2，會觸發免疫系統反應，導致使用鴉片類藥物發生的瘙癢副作用。
Kate Lansu是本文的第一作者，也是Bryan Roth博士實驗室中的一名研究生，她向我們解釋了這種現象的分子機制：
肥大細胞的受體屬于免疫系統的一部分，當它們接收到激活信號后，會釋放如組胺之類的炎癥因子，這個過程我們稱為脫顆粒。當脫顆粒發生后，其他細胞就被招募到炎癥部位以清除感染，我們常說的過敏就是因為這個過程，也是發癢的根源。
鴉片類藥物（例如嗎啡等等）也被證實，與脫顆粒狀態有關。但是其關聯機制卻未被闡明。而我們的in silico（電腦模擬）數據可能解釋了這個“看似明白實非并不完全明白”的過程。
靈長類動物獨有的MRGPRX2 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)能夠調節疼痛和瘙癢。MRGPRX2是一種孤兒受體（是指一些與其它已確認的受體結構上明顯相似，但其內源配體還未發現的受體）。有研究報道了一些多肽和小分子的MRGPRX2興奮劑能夠操控MRGPRX2功能。但是我們仍對其選擇性的配體的效價強度不甚了解。而人類體內大約有120種孤兒受體，它們的工作原理都有待研究。Lansu實驗室使用成千上萬的小分子對這些受體進篩選，用來盡可能地找到可以激活它們的配體。他們的篩選方式將物理篩選和計算建模組合在了一起。
先進行物理篩選，了解具體什么類型的分子與受體相互作用。使科學家們總結出受體結合位點的大致長相。隨后，利用計算機工具創建一個更精確的結合位點模型。
Joel Karpiak是加州大學舊金山分校的研究生，也是本文的第一作者，利用他開發的計算機算法，測試了370萬個受體相互作用模型。Lansu評價說，如果僅憑人力，我們無法在短時間內進行這么多的測試。
研究人員們還創建了一個化學探針用來特異性地與MRGRPX2相互作用。這種新的工具能夠幫助消除其他受體的干擾，使我們更精確的了解某一種受體。比如，某種鴉片類藥物可能既影響MRGRPX2也影響其他受體。
為了識別MRGPRX2的特異性探針，課題組篩選了5695個小分子，發現包括嗎啡、氫可酮、青藤堿、右美沙芬（鎮咳藥）、前強啡肽衍生物強啡肽A、強啡肽B、α-新內啡肽、β-新內啡肽等鴉片類藥物都會激活MRGPRX2。然后，利用同一個家族的蛋白質結構為模板來預測未知蛋白質的結構（同源建模）又測試了僅400萬個小分子。
預測結果顯示：在人類肥大細胞系中，ZINC-3573（一種MRGPRX2選擇性興奮劑）能夠激活MRGPRX2，促進脫顆粒和鈣離子的釋放。但是，ZINC-3573對其他315個GPCRs和97個代表激酶基本沒有激活作用。意味著MRGPRX2可以受到ZINC-3573的專門控制。
了解瘙癢反應的機理，能夠幫助藥理學家開發這個受體的拮抗劑，從而減少讓人忍無可忍的瘙癢副作用。
另一方面，有時臨床醫生為了提高免疫應答，會誘導機體釋放組胺，例如注射疫苗后，免疫應答的提升能夠增加免疫療效，通過本文的研究，未來有選擇性的激活免疫應答將有利于實現精準治療。