王四寶：蚊子腸道是消除瘧疾的“主戰場”

“雌蚊通過叮咬吸食被感染患者的血液，將血液中的瘧原蟲吸食到蚊子腸道中，隨后瘧原蟲在蚊子體內通過有性生殖并大量增殖，感染蚊子的唾液腺，使蚊子具備通過再次叮咬傳播瘧原蟲的能力，從而傳播瘧疾。”近日，中國科學院分子植物科學卓越創新中心研究員王四寶在接受《醫學科學報》記者采訪時表示，大部分瘧原蟲隨血液攝入蚊子腸道后會被殺滅，只有極少量瘧原蟲能成功存活并繁殖。在此過程中，蚊子腸道菌與瘧原蟲“共處一室”，成為限制瘧原蟲感染傳播的關鍵因子。蚊子腸道是決定瘧原蟲能否感染傳播的關鍵場所，也成為消滅瘧原蟲的“主戰場”。

王四寶正在做實驗（受訪者供圖）

腸道菌如何影響和塑造蚊子對瘧原蟲的易感性和傳播能力？蚊子體內是否存在阻斷瘧原蟲感染和傳播的天然共生菌？哪些微生物殺死瘧原蟲的效力更高？

為了回答這些核心的科學問題，王四寶帶領團隊從2013年開啟了歷時10余年的深入研究，通過對包括云南在內的我國多個瘧疾病例頻發地區的野外蚊子采集，分離比較蚊子腸道菌并進行功能和機制研究，終于發現了多株具有天然抗瘧活性的蚊子腸道共生菌，并破解了這類細菌的抗瘧機制，發展出利用蚊子腸道共生菌阻止蚊子感染和傳播瘧原蟲的新策略。

 不同地區的蚊子對瘧原蟲  易感性存在明顯差異

早在2012年，王四寶就開始利用合成生物學開發阻斷瘧原蟲感染傳播的新策略——基于共生菌的蚊媒病原傳播阻斷控制方法paratransgenesis，概念驗證研究證明了該策略的有效性。2017年他們發現了能夠通過產卵垂直傳播并幫助蚊子抵抗瘧原蟲感染的腸道共生細菌AS1，開始關注環境以及蚊子體內微生物與瘧原蟲的互作關系，對蚊子腸道微生物拮抗瘧原蟲感染傳播開展深入研究。

他們通過與中國疾病預防控制中心寄生蟲病預防控制所合作，對中國不同地區過往瘧疾病例數據進行分析，發現了一個有趣的現象：有些地區雖然出現了大量輸入性瘧疾病例，但本地幾乎不會發生瘧疾流行，即本地感染瘧疾病例數顯著低于輸入性瘧疾病例數。

據此，他們推測，可能是當地的蚊子“與眾不同”，導致蚊子傳播瘧疾效率較低。是環境導致蚊子腸道菌的差異進而使蚊子對瘧原蟲的易感性不同嗎？

為解答這個問題，他們奔赴瘧疾病例出現不同趨勢的代表性地區，包括江蘇、遼寧和云南等地，采集當地數千只蚊子帶回實驗室，通過給蚊子喂食感染瘧原蟲的血液樣本，比較不同地區蚊子對瘧原蟲的易感性，最終發現云南騰沖地區的蚊子對瘧原蟲易感性低，表現出高抗性。

“經過大量研究測試，我們在騰沖地區的蚊子體內分離出兩株細菌，它們能夠高效地阻斷蚊子體內瘧原蟲的感染和傳播。其中一株細菌能夠產生一種蛋白脂肪酶破壞瘧原蟲的細胞膜結構，使細胞裂解直接殺死瘧原蟲；另一株細菌則通過激活蚊子天然免疫系統，間接抑制瘧原蟲的感染。”王四寶說。

同時，研究人員通過與美國和非洲的合作研究，證明該菌株對非洲瘧蚊同樣具有非常好的抗瘧效果，并通過開展野外試驗證實了其高效的抗瘧效果。

 阻斷瘧原蟲的細菌  能夠在多種蚊子間散播

分離出這種細菌，就意味著找到阻止瘧疾經蚊子叮咬傳播的關鍵盾牌了嗎？王四寶認為，“還需要研究天然抗瘧細菌是否能在蚊子種群之間傳播”。

經過一系列實驗，他們發現攜帶這種細菌的雄性蚊子能夠通過交配將細菌水平傳播給雌蚊，雌蚊通過產卵將這種細菌垂直傳播給子代。

“也就是說，這種細菌可以在蚊子中代代相傳。”王四寶說，“測試中我們發現這種細菌對所有類型的瘧原蟲都有‘趕盡殺絕’的效果。”

無疑，這項研究為阻斷戶外瘧疾傳播提供了新思路。特別是立足當下，雖然藥浸蚊帳和室內滯留噴灑殺蟲劑已經較為成功地在室內控制了瘧疾的傳播，但是長期使用化學殺蟲劑使蚊子產生了抗藥性，導致蚊子戶外叮咬傳播瘧疾的風險增加。在非洲戶外叮咬已經成為疫區瘧疾傳播的常態。

“試想，如果我們能在瘧疾高風險地區的蚊子種群中有效引入這種細菌，將在源頭上把瘧原蟲扼殺在搖籃里，從而有效防止蚊子叮咬傳播瘧疾，最終通過‘治療’蚊子消除瘧疾這一困擾人類數千年的頑疾。”王四寶認為，這一創新策略有多種優勢。首先，天然抗瘧菌分離自野生蚊子，能在蚊群中自主散播；其次，目前瘧疾高風險地區主要是非洲和東南亞等欠發達地區，在這些地區很難采用高成本的防治方法，而抗瘧細菌生產成本低廉、方便易用，且可與現有防控措施兼容使用。

 有待大規模市場推廣

如何將完美的實驗室結果轉化為現實應用？關鍵問題是如何將這一技術推向大規模市場端？

據王四寶介紹，可以通過兩種方式將抗瘧細菌引入野生蚊群。第一種方法是將混有細菌的糖源誘餌裝入特制的陶罐中，引誘蚊子食用；第二種方法是在幼蚊滋生地，例如水坑投放細菌。

蚊子是自然界生態鏈中不可或缺的一環。若蚊子被趕盡殺絕，在熱帶雨林和許多森林中，以蚊子和（或）其幼蟲孑孓為食物的魚類、鳥類、青蛙、蜥蜴、蠑螈、蜻蜓、蜘蛛等諸多生物將會失去一類重要的食物，這將破壞食物鏈和生態平衡。因此，要想通過消滅蚊子來根除瘧疾，既不現實也可能會帶來新的生態問題。

當前，隨著人們的環保意識和科學防控意識的不斷增強，“同一健康（One Health）”的理念已獲得越來越多的認同，戶外大范圍噴灑農藥不僅造成環境污染，也會使蚊子產生抗藥性，這樣的方法不能從根本上解決問題，反而可能引發持久的人蚊斗爭。

“因此，我們需要持續創新，不斷為戶外蚊媒控制提供綠色安全、可持續且能大規模應用的新策略和新方法，為實現消除瘧疾這一終極目標做出貢獻。這些新思路不僅對瘧疾防控有重要意義，也為登革熱、寨卡等蚊媒病毒病的防控提供有價值的借鑒。”王四寶說。

延伸閱讀

腸道共生菌阻斷瘧疾研究的四代版本

1.0版本  2012年，研究團隊把大腸桿菌里面的一種表達系統，通過合成生物學的手段，導入蚊子腸道內的成團泛菌里，有效地殺滅了蚊子腸道里的瘧原蟲。這是首次通過實驗證實了利用腸道細菌阻斷蚊子傳播瘧疾這一策略的有效性。

2.0版本  2017年，研究團隊成功構建了抗瘧效應分子的高效分泌表達系統，攻克了驅動抗瘧基因快速散播到整個蚊群的關鍵難題，為從源頭上阻斷瘧疾傳播提供了有力“武器”。

3.0版本  2021年，研究團隊發現了兼具天然抗瘧活性和在蚊群中快速散播能力的腸道共生細菌Su_YN1，并破譯了該共生菌通過分泌抗瘧蛋白脂肪酶直接殺滅瘧原蟲的分子機制。這一具有天然抗瘧和快速擴散能力的腸道共生菌的發現，為源頭遏制瘧疾傳播提供了綠色防控新武器。

4.0版本  2023年，研究團隊發現，蚊子腸道細菌會釋放一種特殊的群體感應信號分子，來協調細菌群體統一行動。利用它，可以操控細菌在蚊子腸道內大量產生胞外囊泡，促進細菌形成生物被膜樣聚焦體，提高其腸道定植共生能力。這項重要的發現破譯了細菌細胞間交流的語言，為提高共生菌阻斷瘧疾傳播的效能提供了新方法。