研究發現線粒體功能損傷在肺癌發展中的分子聯系

　　1月18日，國際學術期刊Cellular and Molecular Life Sciences 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所宋建國研究組題為TUFM downregulation induces epithelial-mesenchymal transition and invasion in lung cancer cells via a mechanism involving AMPK-GSK3β signaling 的最新研究成果。該研究發現了線粒體功能損傷與細胞上皮-間質轉化(EMT)的分子聯系及其在肺癌浸潤轉移過程中的作用。

　　線粒體功能損傷是在癌癥中普遍存在的現象。然而，其促進癌腫進展的機制還不清楚。EMT是參與胚胎發育、創傷修復和器官纖維化等生理病理過程的重要事件。越來越多的研究表明，EMT是上皮性質的癌細胞組織浸潤和遠端轉移的重要途徑之一。目前，線粒體功能損傷與EMT是否存在聯系及其在癌癥發展過程中的作用還不清楚。線粒體具有自己的基因組和特異性的基因表達系統。線粒體基因組編碼了組成線粒體呼吸鏈酶復合體的13個亞基以及線粒體特有的rRNAs和tRNAs。TUFM是核基因編碼的調控線粒體蛋白翻譯的關鍵因子之一，其參與了線粒體基因蛋白翻譯過程中的氨基酸延伸和密碼子-反密碼子以及氨基酸-tRNA配對的校對。在該研究中，宋建國組的博士研究生賀凱和郭曉杰等人發現，在肺癌組織中TUFM的表達水平與上皮細胞標志蛋白E-cadherin呈正相關性而與肺癌的進展呈負相關性。敲低TUFM抑制了肺癌細胞線粒體基因編碼蛋白的表達，引起了線粒體功能損傷并促進了ROS的生成。TUFM下調引起的細胞能量和氧化脅迫導致了AMPK的激活。活化的AMPK能進一步磷酸化GSK3b，進而促進b-catenin的核轉運和細胞核基因的表達，最終誘導肺癌細胞發生EMT并促進肺癌細胞的遷移、浸潤和抗失巢凋亡。因此，核基因蛋白TUFM的下調抑制了線粒體基因的表達，進而促使AMPK-GSK3b-b-catenin通路的激活，最終影響核基因的表達并誘導肺癌細胞EMT和相關細胞功能的改變。綜上所述，該工作揭示了線粒體功能損傷與EMT的分子聯系并為人們深入了解線粒體功能損傷促進癌癥發展的機制提供了重要信息。

　　該項目的完成獲得國家科技部、國家自然科學基金委的經費支持。研究中的數據收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心分子平臺、細胞平臺和動物平臺的支持。

TUFM調控肺癌細胞EMT的作用機制