研究提出空間細胞類型組分解析新算法

　　中國科學院動物研究所翟巍巍/馬亮團隊在《自然-通訊》（Nature Communications）上，發表了題為SONAR enables cell type deconvolution with spatially weighted Poisson-Gamma model for spatial transcriptomics的研究論文，提出了新穎的基于空間轉錄組數據解析空間細胞類型組分的算法模型，并命名為SONAR。

　　生物體由各種類型的細胞組成。生物系統的結構功能和動態變化很大程度取決于細胞的空間分布，揭示和利用其規律對探索生命現象和探究疾病進化機制具有重要意義。當前，空間轉錄組測序（spatial transcriptomics）提供了強有力的手段，可在保留空間信息的同時測量組織中的基因表達，從而為解析細胞的空間分布和功能提供了可能。由于受到空間分辨率的限制，此類技術的每個空間位點（spot）上的基因表達通常來自于多個細胞的混合。因此，需要通過有效的解卷積算法（deconvolution）才能有效獲得細胞類型空間組成。目前，已發表的對空間轉錄組數據解卷積的算法，或未能充分考慮轉錄組的高度稀疏、高噪聲等特性，或未能在解卷積過程中充分利用空間近鄰的相似性信息，在實際的應用中常出現推斷錯誤或不穩健等問題。

　　該研究提出的SONAR算法是基于空間加權回歸框架的概率模型，采用Poisson-Gamma分布對空間轉錄組數據的原始計數進行建模，并可以根據空間轉錄組數據的特點對位置特異性偏移（location shift）和表達計數的過度離散（overdispersion）進行綜合考慮（圖1）。為了防止在高異質性的組織區域中過度使用空間信息（例如，在跨結構邊界或腫瘤中，其細胞的空間構成可能發生劇烈變化），SONAR同時引入三個模塊（空間核函數、預聚類、彈性加權）對空間信息加以篩選并進行有效利用。

　　該研究在大量具有不同局部特征（如主導類型細胞豐度/類型數量等）和不同全局特征（如空間分布/區域轉變模式等）的模擬集上，以及基于真實的單細胞精度空間轉錄組數據集（小鼠大腦/人類心臟數據集）上驗證了SONAR相較于其他算法在細胞組分解析準確性上的優勢。在諸多方法中，僅SONAR能夠解析心臟流出道區域上心神經嵴細胞（cNCC）和雪旺祖細胞（SPC）的細微分布。

　　該工作將SONAR應用于具有高異質性的人類胰腺導管癌（PDAC）和人類肝細胞癌（HCC）數據中，刻畫了具有區域特異性細胞類型的空間分布。在HCC數據中，SONAR精細地揭示了在腫瘤/正常組織的過渡區域上，腫瘤微環境中的免疫細胞和成纖維細胞的共定位變化趨勢。

　　綜上，該研究開發了精準利用空間信息的解析空間細胞類型組分的新算法——SONAR，設計、應用在具有不同空間模式的模擬集上，并在各類真實數據集上進行了解析和探索。隨著空間轉錄組技術的普及和細胞圖譜數據的不斷累積，SONAR將為解析生命過程和疾病進展、精確探索大規模空間轉錄組數據提供助力。研究工作得到國家重點研發計劃和國家自然科學基金面上項目等的支持。