科學家找到控制麻疹病毒和尼帕病毒復制的“開關”

　　上海科技大學免疫化學研究所副研究員張賀橋和特聘教授羅杰·科恩伯格團隊，首次揭示了非核苷類抑制劑有效抑制麻疹病毒和尼帕病毒RNA聚合酶復合物活性的分子機制，為應對這兩種全球性傳染病的抗病毒藥物研發提供了關鍵科學基礎。相關研究7月7日發表于《細胞》。

　　麻疹病毒傳染性極強，平均一名患者可傳染12-18人，近年來全球病例居高不下。2022至2023年，麻疹病毒每年感染人數超千萬，共造成超24萬人死亡，多數為5歲以下兒童。同時，盡管已開發出相關疫苗，但約5%的兩劑疫苗接種者無法產生有效抗體。尼帕病毒同樣是高致病性病原微生物，感染后可引發腦炎、肺炎等重癥，致死率達70%，目前尚無上市疫苗或治療藥物。

　　這兩種病毒同屬非節段負鏈RNA病毒家族，其復制和轉錄活動的關鍵酶RNA聚合酶被認為是抗病毒藥物的理想靶點。現有非核苷類抑制劑能抑制麻疹病毒聚合酶活性，但作用機制尚不清楚。

　　研究團隊利用單顆粒冷凍電鏡重構技術，解析了麻疹病毒RNA聚合酶復合物結構。結果顯示，非核苷類抑制劑ERDRP-0519和AS-136A均結合在RNA聚合酶上一個名為“GDN環”的核心功能區域附近，由此引發GDN環構象從“激活態”轉變為“休眠態”，從而抑制病毒RNA合成、阻斷病毒復制。就像鎖住一個齒輪，就能阻止整個機器系統運轉，非核苷類抑制劑可通過“別構抑制”的作用機制，讓病毒RNA聚合酶這臺“精密機器”卡殼。

　　這種機制同樣適用于尼帕病毒。研究團隊證實，尼帕病毒聚合酶“GDN環”附近的口袋區域同樣能夠被ERDRP-0519結合，引起相似的構象變化。值得一提的是，“GDN環”附近的“口袋”區域是潛在的藥物結合位點，可據此優化現有抑制劑或開發新型化合物，以治療麻疹病毒或尼帕病毒引起的感染。

　　科恩伯格表示：“這一成果將為未來抗病毒藥物理性設計指明了方向，有望根據解析的結構優化和設計更加安全高效的抗麻疹和尼帕病毒候選藥物，并推動其他抗病毒藥物的研發，惠及全球公共衛生健康。”