第三次藥物革命：以色列DNA研究開啟個性化診療時代

　　“通過研究人類的DNA，預知可能發生的疾病，研制出新型的DNA藥物，就有可能讓人類永葆青春!”在近日舉行的第十五屆中國科協年會上，2004年諾貝爾化學獎得主、以色列理工學院教授阿龍·切哈諾沃語出驚人。

　　前不久，好萊塢女星安吉麗娜·朱莉決定割除雙乳乳腺的事件引發輿論聚焦：她之所以要做切除手術，是因為她很有可能攜帶一種導致乳腺癌的基因。此舉被一些人解讀為，基于基因檢測的個性化診療時代的來臨。阿龍·切哈諾沃談及這一例子，并把研發新型DNA藥物這一個性化的醫療手段看做未來第三次藥物革命。

　　切哈諾沃介紹，20世紀以來，人類的藥物研發大致經歷了3個階段。20世紀30年代-60年代是第一階段，以阿司匹林、青霉素為代表。20世紀70年代 -20世紀末是第二個階段，許多至今暢銷的藥物就是在此期間發明的。此類藥物的發現方式在切哈諾沃看來，有點類似“在1萬把鑰匙中尋找自家房門的鑰匙”，這就帶來了一定的問題，使用同樣的藥物，幾年后，一些病人去世或病情沒有明顯好轉，而另一群人病情卻有好轉，有的甚至治愈。

　　“我們的認識需要有180度的轉變。”切哈諾沃說，要看這個病人的DNA里有什么問題，兩個患相同病癥的人DNA有什么不同，針對疾病進行基因篩選，知道哪些藥物能真正“對癥下藥”。

　　自21世紀初，這種被切哈諾沃稱為“個性化、可預見性、可預防性、患者可參與性”的新革命帶給人類無限的“誘惑”，其中最重要的一點即個性化藥物，它意味著，即使是同一種疾病，不同病人使用的藥物也是不同的，或者說同樣的藥物在不同病人身上的療效不同。切哈諾沃也因此認為類似阿司匹林等暢銷藥物雄居市場幾十年的時代將宣告終結。

　　但他同時表示，在DNA和生物制藥方面，還面臨個性化藥物研發的許多個性化問題和障礙。比如動物模型的缺乏，藥物也離不開動物實驗環節，可是，上哪里找那么多和人類個性化疾病一一對應的動物模型?

　　倫理層面也存在風險。切哈諾沃說，如果一個制藥廠知道一個病人的基因組排序，會不會存在信息泄露問題?還以安吉麗娜·朱莉此次的選擇為例，朱莉對她的兩個親生女兒未免欠考慮。因為她的選擇，無形中等于公開了其女兒也有罹患乳腺癌的風險。

　　什么人需要進行基因檢測?

　　首先，具有癌癥或多基因遺傳病家族史的人是最需要做基因檢測，通過基因檢測可以知道自己是不是攜帶有遺傳疾病基因，以便及時發現并做好預防，做好飲食保健與生活習慣的調整，或者通過醫療手段進行干預，降低疾病發生的風險。確診患有遺傳性腫瘤的人，也可通過做基因檢測獲得更合適的治療方案。據報道，已故蘋果公司CEO史蒂芬·喬布斯在患癌時，曾經花費10萬美金對腫瘤及自己的全基因組進行過測序。

　　其次，長期暴露在高污染環境或有不良生活習慣的人，可以通過基因檢測了解個人在不同疾病上的發生傾向，進行全面生活調整或干預，以期降低風險延緩疾病發生。人類疾病的發生是基因、環境共同作用的結果，若檢測出某種疾病的風險，那么可以針對性的避開不良的環境，從而讓疾病不能表達，做到真正的預防疾病。

　　不過，目前基因檢測的準確率無法達到100%。據悉，已在美國形成產業的基因檢測機構，其準確率也不過是85%左右。隨著越來越多和疾病相關的基因被發現，以及參與基因檢測的人數越來越多，準確率會進一步提高。

　　基因檢測商業化

　　2000年6月26日，美國前總統克林頓和英國前首相布萊爾聯合宣布，科學家們已繪制完成有史以來人類第一張基因組圖譜(Genomic map)。其后的十余年內，各國紛紛開始大力支持基因產業發展。在各國政府的積極推動下，人類遺傳學研究也取得了長足發展，其中最令世人矚目的當屬全基因組關聯分析。這類研究，通常是將病人和健康人群的數十萬個基因位點進行掃描，然后比較兩類人群基因的異同，從而找出與某種疾病可能相關的突變基因。

　　與此同時，不少商業公司也看中了這片新興的市場，不失時機地推出檢測常見疾病易感基因的服務。在“基因”經濟的誘惑下，使得這類公司在知名度和數量上都大大增加。相關公司紛紛向社會推廣包括基因檢測在內的高端臨床檢測業務，市場逐漸升溫。

　　在國外，著名谷歌聯合創始人Sergey Brin的妻子Anne Wojcicki就是一家名為“23andMe”的基因技術公司的聯合創始人。該公司屬于新興行業，它可以讓消費者查看個人家譜和未來健康的詳細遺傳密碼。參與者在支付一定費用后，只需在試管里吐口吐沫，然后寄給這家公司，大約六周后你就可以通過電子郵件收到檢測結果和報告。他們的測試可以告訴你的祖先起源、頭發質量和肌肉等體征情況、多種疾病的風險因素、對藥物的反應預測等等。

　　在中國，華大基因是最大的基因檢測機構之一，該公司2010年的總營收近10億元，2011年總營收近12億元，2012年的總營收已超過15億元。而對醫院和個人開展高端基因檢測技術正是該公司核心業務之一。

　　然而，由于中國政策限制、指南欠缺、收費標準不統一、人才缺乏等因素還制約著基因檢測市場的發展。與美國能做的近3000項基因檢測技術相比，中國被批準以及能開展的基因檢測技術僅有20多個。

　　美國研究發現永葆青春的秘密

　　夢幻島上的彼得·潘永遠年少不會變老。在現實生活中，一些科學家也在想方設法配制可以讓人永葆青春的“仙丹”，而直接關系到人體衰老進程的端粒就成了他們的重點目標。

　　據美國《發現》雜志報道，首個以端粒為靶標的片劑已經在美國上市，不過目前是作為營養補充劑在出售。藥物制造商T·A·科學公司表示，他們很快就會將相關研究論文提交給同行，以對這種營養補充劑的實際功效進行嚴格審查。

　　其他制藥公司也在加緊自己的研發腳步，并預計具有延緩衰老作用的藥物可在15年內獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準。

　　端粒是位于染色體末端的DNA(脫氧核糖核酸)重復序列，有了端粒的保護，染色體末端就不會被細胞修復機制誤認為是DNA碎片而自動加以修復。2009年的諾貝爾生理學或醫學獎就授予了3位美國科學家，以表彰他們“發現端粒和端粒酶是如何保護染色體的”。

　　端粒會隨著細胞的不斷分裂而逐漸變短，當它短到不能再短時，細胞也就停止了分裂，并最終步向老化和死亡。生物學家一直試圖通過阻斷端粒變短的機制來控制人體衰老進程。端粒的長度靠端粒酶的活性來維持，但端粒酶只存在于人體干細胞、生殖細胞、免疫細胞和惡性癌細胞內，其他成人細胞中的端粒酶通常處于“關閉” 狀態。2001年，生物科技巨頭美國杰龍生物醫藥公司從中草藥黃芪中分離出一種名為TA-65的分子，并聲稱其能夠增強端粒酶的活性。但這一作用機理并未在經同行評審的研究中進行過評估。

　　杰龍生物醫藥公司將其產品授權給了紐約的制藥商T·A·科學公司，后者將從黃芪中提取的TA-65分子提純濃縮，開發成為一種營養補充劑，這是因為藥物需要經過FDA認證后才能推向市場。從2007年開始，首個以端粒為靶標的TA-65營養補充片劑就能夠從醫生那里買到。T.A.科學公司表示，TA-65 片劑能夠提高人體的骨密度和免疫能力，對于與衰老相關的生物標記物也有一定的作用，服用了這種片劑的人報告說，他們的運動、視覺和認知能力都有所增強。該公司首席執行官諾埃爾·帕頓說，他自己已經連續兩年在服用這種營養補充劑，而且該公司所有40歲以上的員工都在服用。

　　為了給這些聲稱的功效提供更加有力的科學支持，T·A·科學公司計劃在2013年年內將他們的研究提交給同行審議。待審議結果出來，就會知道TA-65片劑一年8000美元的標價是不是讓人們花了冤枉錢。

　　雖然T·A·科學公司不能宣傳這種片劑具有治病療效，不過，該公司從2002年開始就在對TA-65分子進行測試，并堅稱研究人員已經發現了端粒長度和某種與衰老相關的疾病之間的聯系，同時還在公司網站上公布了一項抗衰老試驗的結果。

　　其競爭對手、位于內華達州的西艾拉科學公司同樣在開發激活端粒酶以幫助維持端粒長度的藥品，并希望在15年內能有相關藥物獲得FDA的批準。公司首席執行官比爾·安德魯斯說：“我們的實驗室中已經有35種化合物能夠開啟端粒酶基因。”

　　不過，天下并沒有免費的午餐。旨在延緩老化的端粒酶激活療法也可能增加罹患癌癥的幾率。有研究表明，提升小鼠體內端粒酶的活性，會使它們更容易患上皮膚癌和乳腺癌。

　　安德魯斯也承認，服用可激活端粒酶的產品存在著一些未知風險。端粒酶同樣可以阻止癌細胞老化，因此TA-65分子很可能會幫助那些本應死亡的癌細胞繼續存活。但安德魯斯同時指出，端粒酶激活劑的首要功能是保持所有端粒的長度，這實際上減少了細胞癌變的幾率。另外，端粒酶也會維持可抵抗癌細胞的免疫細胞的活性，使它們的戰斗力更持久。

　　杰龍生物醫藥公司目前正在開發一種獨立的端粒抗癌療法，希望通過一種端粒酶抑制劑將癌細胞殺死，同時使健康細胞安然無恙。這種化合物目前正處于一期臨床試驗中，二期臨床試驗也已定于2013年開始。

　　以端粒為靶標進行的延緩衰老研究面臨的另一個難題是，沒有適合的模式生物可用于藥物測試。人類是通過端粒的不斷縮短而逐漸老去的，但動物并非如此，老鼠或猴子都不具有類似的端粒老化機制，因此，最佳的藥物測試系統只能是人類自身。

　　對于那些不愿意以身犯險的人，研究人員建議，保持健康的生活方式也有助于優化端粒酶的活性，而抽煙、肥胖、久坐等因素都可能導致端粒比平均長度更短。