第四軍醫大／西北大學團隊揭示漢坦病毒如何侵害宿主

　　漢坦病毒感染導致嚴重人畜共患病，已成為全球公共衛生問題。2019年5月14日，第四軍醫大學基礎醫學院張芳琳團隊與西北大學生科院沈立新團隊合作在Cell Reports上發表題為“TheGlycoprotein and Nucleocapsid Protein of Hantaviruses Manipulate Autophagy Fluxto Restrain Host Innate Immune Responses”的文章。研究人員證明漢坦病毒（HTNV）是亞洲漢坦病毒的流行原型，可通過操縱宿主自噬通量來抑制先天免疫反應。此外，研究還發現NP與Gn競爭結合LC3B，LC3B抑制Gn介導的自噬體形成，并與SNAP29相互作用，SNAP29阻止自噬體  -溶酶體融合。因此，NP擾亂了Gn的自噬降解。這些研究結果發現突出了漢坦病毒如何利用宿主的自噬作用，并在其生命周期和發病機制中逃避先天免疫反應。

　　宏自噬在真核細胞中被稱為自噬，是一種進化上保守的、多步降解的途徑。自噬參與了各種生理和病理過程，包括細胞分化和發育、營養消耗和微生物感染，并在維持細胞內環境穩態和促進清除入侵病原體方面發揮著重要作用。自噬發生在一個新月形雙膜池，稱為隔離膜或噬菌體，生長和包圍一個特定的部分的胞漿部分。未成熟的隔離膜最終封閉自身，包裹被吞沒的內容物，從而形成一個稱為自噬體的雙膜囊泡結構。完整的自噬通量由四個步驟組成，包括噬菌體的形成、自噬體的成熟、自噬體與溶酶體的融合以及溶酶體介導的自噬底物的降解。多種條件可導致自噬小體的積累，例如阻止自噬體-溶酶體融合或抑制溶酶體酸化，這稱為不完全自噬過程。

　　近幾十年來越來越多的研究表明，病毒感染過程中的幾個關鍵調控步驟與宿主細胞的自噬過程密切相關。具體來說，宿主自噬可以通過選擇性降解病毒組分或通過與模式識別受體(PRR)介導的信號協調啟動以Ⅰ型干擾素(IFN)為中心的先天抗病毒反應來直接處理病毒。然而，在一場針對宿主細胞的持續軍備競賽的壓力下，病毒已經進化出了逃避、劫持或顛覆自噬過程的強大能力，這是為了自己的利益。有趣的是，有報道說，不同的病毒蛋白與相同的病毒對宿主的自噬過程產生相反的影響。人副流感病毒3型(HPIV 3)的磷蛋白阻斷宿主自噬蛋白介導的自噬體-溶酶體融合，引發不完全自噬，促進細胞外子代病毒的產生。相反，HPIV 3的基質蛋白誘導Parkin-PINK 1-獨立的完全有絲分裂，抑制宿主抗病毒IFN反應。這些發現強烈地表明，病毒可以動態地調節宿主的自噬通量，以協調病毒的生命周期，在此期間，不同的病毒蛋白可能會相應地、順序地工作。

　　在這里，研究人員證明漢坦病毒（HTNV）是亞洲漢坦病毒的流行原型，可通過操縱宿主自噬通量來抑制先天免疫反應。 HTNV在感染早期誘導完全線粒體自噬，但在晚期誘導不完全自噬，這些反應分別涉及病毒糖蛋白（Gn）和核衣殼蛋白（NP）。 Gn易位至線粒體并與TUFM相互作用，募集LC3B并促進線粒體自噬。 Gn誘導的線粒體自噬通過降解MAVS抑制I型干擾素（IFN）反應。此外，研究還發現NP與Gn競爭結合LC3B，LC3B抑制Gn介導的自噬體形成，并與SNAP29相互作用，SNAP29阻止自噬體  -溶酶體融合。因此，NP擾亂了Gn的自噬降解。這些研究結果突出了漢坦病毒如何重新利用宿主自噬并逃避其生命周期和發病機制的先天免疫反應。