細胞膜蛋白靶向降解有了新策略

　　細胞膜蛋白作為藥物研發的核心靶點，其重要性已被大量臨床藥物證實。細胞膜蛋白靶向降解技術能選擇性清除致病蛋白，展現出更強治療潛力，開辟了藥物研發的新范式。

　　近日，由中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所研究員房麗晶、副研究員陳亮與研究員李紅昌組成的學科交叉團隊，在細胞膜蛋白靶向降解技術方面取得重要進展。該團隊成功開發出一種新型穿膜肽介導的膜蛋白靶向降解技術——CPPTACs。相關研究成果發表于《自然—通訊》。

　　該技術利用穿膜肽誘導的內吞作用，在不依賴溶酶體轉運受體的情況下，成功實現了疾病相關膜蛋白的高效特異性降解，具有結構簡潔、治療窗口寬、適用性廣等優勢，為靶向膜蛋白降解提供了普適性解決方案。

　　近年來興起的以LYTACs為代表的多種膜蛋白靶向降解技術，利用雙功能分子在細胞膜表面橋接靶蛋白與特定溶酶體轉運受體（LTR），以借助LTR的內吞作用將靶蛋白轉運至溶酶體降解。然而，此類技術的降解效率和適用范圍受限于LTRs的活性和表達水平，且“綁架”這些功能受體可能引發潛在副作用。因此，開發不依賴特定受體、適用性更廣的膜蛋白降解技術成為迫切需求。

　　針對上述問題，研究團隊創新性地開發了一種基于穿膜肽的膜蛋白靶向降解策略—CPPTACs。CPPTAC降解劑由一個穿膜肽與一種靶蛋白配體偶聯得到，能夠通過多種不同的穿膜肽驅動細胞膜和胞外靶蛋白的內吞，并將其運輸到溶酶體中進行降解。

　　在細胞水平，CPPTACs能夠高效降解PD-L1、CAIX以及CB2R等多種疾病相關的膜蛋白。在動物模型中，該技術也能夠誘導靶標蛋白降解，并且在小鼠模型中表現出顯著的腫瘤抑制作用和低毒副作用。團隊還研究了影響CPPTACs作用的關鍵因素，研究表明，CPPTACs的作用機制依賴于其正電荷與細胞膜上蛋白聚糖負電荷之間的靜電相互作用，而非通過單一的溶酶體轉運受體。

　　該機制克服了現有靶向降解技術對特定受體的依賴性，為細胞膜蛋白的靶向降解提供了一種簡單且通用的策略，在化學生物學和藥物化學領域具有重要應用潛力。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-62776-w