順鉑可緩解進食行為障礙

　　嚴重厭食限制了順鉑的臨床應用，甚至導致停藥。然而，順鉑誘導的厭食癥的機制尚不清楚。在本研究中，作者證明順鉑可以影響下丘腦弓狀核(Arc)神經元的gamma振蕩，并誘導異常的神經元-gamma相位振幅耦合，這些發現與小鼠的食物攝入量顯著減少和體重減輕有關。Arc中AgRP神經元的化學發生激活逆轉了順鉑誘導的小鼠食物攝入量減少。

　　作者進一步證明，在順鉑治療后，Arc 中內皮過氧亞硝酸鹽 (ONOO) 的形成通過以前未表征的涉及神經元 caspase-1 激活的途徑誘導亞硝化應激。值得注意的是，全細胞膜片鉗電生理記錄顯示，ONOO清除劑尿酸(UA)在Arc中逆轉了由ONOO供體SIN1誘導的AgRP神經元降低的動作電位(AP)頻率，并增加了POMC神經元的動作電位(AP)頻率。與這些發現一致，UA治療有效緩解順鉑誘導的小鼠Arc神經元振蕩和神經元-gamma相位振幅耦合功能障礙。

　　順鉑(cis -diamminedchloroplatinum II)是臨床應用最廣泛的治療惡性腫瘤的化療藥物之一。不幸的是，順鉑的治療效果受到其劑量和時間依賴性副作用的限制。大約80%接受順鉑治療的癌癥患者出現惡心、嘔吐、厭食和體重下降，這是順鉑最常見的副作用，這些副作用降低了癌癥患者的生活質量和生存率。雖然已經開發了幾種預防惡心和嘔吐的臨床方法(例如，5-羥色胺受體拮抗劑、神經激肽-1拮抗劑、地塞米松和奧氮平)，但它們會導致其他副作用，如頭痛和嚴重的胃腸功能障礙，特別是在化療的后期階段。此外，350 mg/m2的順鉑累積劑量被認為是神經毒性發展的閾值。然而，順鉑誘發進食行為障礙的確切機制尚不清楚，且順鉑的副作用尚無有效預防措施。

　　在中樞神經系統中，下丘腦核參與了攝食和能量消耗的調節，如弓狀核、下丘腦外側區和背內側核。Arc對于攝食行為和體重調節至關重要。Arc 位于第三腦室附近，具有較弱或經過改良的血腦屏障，確保易受循環毒素或代謝物的損傷。大量的研究表明，Arc中有兩類產生肽的神經元，每一類在進食時都發揮著截然相反的作用: 食欲生成神經元產生刺鼠相關蛋白(AgRP)和神經肽(NPY)以促進攝食，而厭食神經元表達阿黑皮素原 (POMC) 以抑制進食行為的神經元。當AgRP神經元功能被阻斷而POMC神經元被激活時，攝食行為受到抑制。然而，順鉑誘導的下丘腦Arc神經元相關的神經毒性機制尚不清楚。

　　持續的炎癥和氧化/亞硝化應激已被證明在鉑基化療中發揮了致病作用。相關的活性氧/氮(ROS/RNS)毒性通過NLRP3炎癥小體激活導致細胞凋亡級聯。順鉑通過激活caspase-1誘發耳毒性和腎毒性。活化的 caspase-1 促進促炎細胞因子的成熟和分泌，如 IL-1β 和 IL-18。Caspase-1基因消融或藥物干預可預防順鉑誘導的急性腎損傷。過氧亞硝酸鹽(ONOO-)的生成和亞硝化應激也被報道參與順鉑誘導的腎臟損傷和耳毒性。但炎癥和ONOO-是否參與順鉑誘導的神經毒性尚不清楚。

　　順鉑誘導的進食行為障礙的潛在機制的方案

　　總的來說，作者提出的新數據表明，在順鉑治療下，內皮來源的ONOO-和神經元caspase-1激活的通信參與了Arc異常神經元gamma振蕩和介導的神經毒性。加強對血管內皮的保護，調節caspase-1信號通路，可緩解順鉑誘導的厭食和體重減輕。（生物谷 Bioon.com）

　　參考文獻

　　Meiling Sun et al. Endothelial peroxynitrite causes disturbance of neuronal oscillations by targeting caspase-1 in the arcuate nucleus. Redox Biol 2021 Sep 27；47:102147. doi: 10.1016/j.redox.2021.102147.