2018年細胞治療行業研究報告

國際巨頭重金加碼細胞治療

國際巨頭紛紛布局CAR-T業務，諾華、吉列德(KitePharma)、新基(JunoTherapeutics)三巨頭領跑。

自從賓夕法尼亞大學CarlHJune教授實現CAR-T細胞治療后，國際上已有多家公司開展CAR-T療法的進一步探索。

最早進行CAR-T細胞治療開發的三家公司為諾華、KitePharma以及JunoTherapeutics，KitePharma被吉列德以119億美元收購，Juno被新基以90億美元收購剩余90%股權，交易完成后，Juno成為新基全資子公司。

2018年3月，由凱特制藥(KitePharma)兩位前高管創辦的AllogeneTherapeutics獲得3億美元融資，創下了初創公司的融資估值和融資速度的記錄。

諾華制藥(Novartis)作為進入CAR-T領域的較早的制藥公司，與美國賓夕法尼亞大學的合作，已經擁有領先的CAR-T研發管線，成功入駐第一梯隊。

2014年7月根據新藥臨床試驗申請(IND)，將CTL019用于治療兒童和成人復發或難治性的急性淋巴細胞白血病(ALL)患者；2015年4月在全球范圍內啟動了CTL019治療ALL的2期臨床試驗，12月中期臨床數據顯示接受CTL019治療后，完全緩解率達到了93%。

2017年8月CTL019(Kymriah)獲得FDA批準上市，成為人類歷史上首個上市CAR-T治療產品。

凱特制藥(KitePharma)是CAR-T治療新星，已被吉列德以119億美元收購。2016年9月Kite公布了KTE-C19的二期臨床研究中期數據，彌漫性大B細胞淋巴瘤患者總體反應率達到76%，完全緩解率達到47%;轉移濾泡性淋巴瘤患者總體反應率達到91%，完全緩解率達到73%。

同年12月KitePharma已就其CAR-T療法KTE-C19向FDA提交上市注冊申請，針對的適應癥為不適合自體干細胞移植的復發/難治侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。2017年10月其產品KTE-C19(Yescarta)獲得FDA批準上市。

JunoTherapeutics，已被新基公司(Celgene)以90億美元收購，Juno與紀念斯隆-凱特林癌癥研究中心(MemorialSloanKetteringCancerCenter)、弗雷德·哈金森癌癥研究中心以及西雅圖兒童醫院(SeattleChildren'sHospital)三家研究中心合作，集結了領域內頂尖的專家。

盡管首個臨床產品JCAR015因嚴重副作用而終止，另外兩個研發項目JCAR014和JCAR017臨床結果較好，為Juno帶來了曙光；JCAR017在臨床數據上的表現比KTE-C19更優秀，JCAR017或將成為非霍奇金淋巴瘤患者的新選擇，有成為Best-in-Class產品的潛質。

目前經過改進的JCAR017在治療復發或難治的B細胞非霍奇金淋巴瘤中，有43例可評估案例，3個月的總體反應率ORR為80%，完全緩解率CR為73%，預計Juno將于今年下半年提交CAR-T注冊申請，最快將于年內獲批。

自2012年諾華和CarlJune教授合作開發CAR-T療法以來，美國多家大型藥企加入了CAR-T研發競爭的行列，紛紛與CAR-T研發公司合作，Juno、Kite、Cellectis、Bluebird、南京傳奇等公司目前均與跨國藥企巨頭簽署了研發或銷售合作協議。

細胞治療仍存兩大預期差

細胞治療在二級市場已獲得較高關注度，但我們認為仍存兩大預期差，第一，細胞療法的商業價值仍未被市場充分認識；第二細胞療法的商業化進程可能被低估。

股價并未完全反應細胞治療的商業潛力:全球細胞治療龍頭KitePharma市值120億美元，JunoTherapeutics市值100億美元，Bluebird市值85億美元，我國細胞治療龍頭公司金斯瑞生物科技布局與Bluebird、Juno相近，LCAR-B38M-CAR-T在多發性骨髓瘤適應癥研發進度第一。

臨床表現上，2017年ASCO大會上，非完全可比口徑，南京傳奇的LCAR-B38M錄得更高完全緩解率(73%vs27%)，首批25位治療患者已治療超過1年，其中20位仍維持完全緩解狀態，具有成為First-in-Class及Best-in-Class產品的潛力，市值僅445億港元(對應57億美元)。

市場主流觀點認為細胞治療只能用于復發難治血液腫瘤，市場空間相對較小，我們認為隨著研發推進，細胞治療將用于非復發難治血液腫瘤及實體瘤，有望把腫瘤變成慢性病，市場空間巨大。

市場主流觀點認為細胞治療在我國商業化尚早，還沒到貢獻利潤的時候，我們認為龍頭公司有技術積累，有商業化能力，藥審鼓勵創新和急需用藥，商業化進程有望超出市場預期，最快有望在2019年初實現商業化。

市場主流觀點對細胞治療研發公司進行推薦，我們認為細胞治療研發服務商也同樣值得關注，細胞治療產品安全性評價市場空間在15-21億之間，且隨著新增靶點推進，市場需求會持續增長，重點推薦細胞治療安全性評價領域相關標的。

此外，細胞治療產品慢病毒載體市場空間在10億元左右，且慢病毒載體評價周期長、壁壘高，隨著細胞治療產品的上市，有望形成類似獨家CMO供應模式，建議關注慢病毒載體供應商。

預期差之一:商業價值被低估

不僅僅是“復發難治”腫瘤

目前已獲批上市的Kymriah和Yescarta適應癥均為復發難治血液腫瘤，但這是出于倫理學的要求和注冊策略的選擇。

我們認為，這并不意味著細胞治療必須用于治療復發難治的血液腫瘤，而是有望向前推移。

以自體造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤為例，目前無進展生存期為3-5年，以細胞治療產品臨床階段的表現，有可能替代自體造血肝細胞移植。

預計臨床試驗設置為試驗組(細胞治療產品)、對照組(自體造血干細胞移植)，比較二組無進展生存期，假設細胞治療獲得更好的臨床數據，細胞治療的市場將從復發難治血液腫瘤拓展到非復發難治血液腫瘤。

從血液腫瘤到實體瘤

雖然細胞治療在血液腫瘤上已經證明療效，但是在實體瘤上的應用前景則存在分歧，我們認為細胞治療下一個重要目標就是攻克實體瘤，目前細胞治療用于實體瘤已經在部分癌種和靶點上取得讓人激動的成果。

2015年11月，美國腫瘤免疫學年會(SITC2015),NY-ESO-1靶點TCR-T療法的用于滑膜肉瘤的臨床試驗數據(NCT01343043)發表，總體應答率達到50%，而且T細胞在患者體內持續存活。

2018年2月，ScienceTranslationalMedicine報道，斯坦福大學醫學院的研究人員將兩種免疫刺激劑(OX40抗體以及CpG的寡核苷酸短DNA片段-TLR9)直接注射到90只小鼠的實體瘤中，有效消除87只小鼠體內所有的癌癥痕跡，另外3只腫瘤復發，在經過第二次治療后都再次消退。

2018年3月，Nature雜志發表一組來自日本的科學家團隊的研究，通過將IL-17以及CCL-19基因轉入CAR-T細胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細胞”，在小鼠實驗中效果相當驚喜，荷瘤小鼠生存率達到100%，相比之下，采用常規CAR-T療法的腫瘤小鼠生存率只有30%左右。

國內企業在實體瘤治療大潮中激流勇進。

科濟生物2017年公布了全球首個針對GPC3靶點的、使用細胞治療難治復發肝癌的I期臨床試驗結果。13名CAR-T治療的患難治復發的肝細胞癌患者均耐受良好。

隨后將開展全球1b/2期臨床，在5名可進行療效評估的患者中，1名患者出現部分緩解,2名疾病穩定，2名患者疾病進展(一名在治療12月后死亡)。

4名病人生存期分別超過14個月、20個月、14個月和10個月。2017年12月28日，CAR-T-GPC3獲得CFDA的受理，是國內首個用于實體瘤臨床試驗的CAR-T。

此外，科濟生物還布局針對膠母細胞瘤的EGFR/EGFRvIII雙靶點CAR-T的臨床試驗，針對胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶點治療的CAR-T的臨床試驗。

盡管當前還沒有實體瘤細胞治療產品進入大規模人體試驗，但我們對技術進步持有樂觀態度，隨著新型高特異性靶點的發現及基因編輯技術的快速進步，實體瘤攻克將成為可能。

納入醫保，解決患者沉重負擔

盡管Kymriah和Yescarta已獲準上市，但由于高昂的治療費用和不確定的醫保支付政策，目前大量美國患者目前有大量患者在排隊等待，除非簽訂文件表示愿意在醫保不予支付時承擔全部治療費用。

根據BiopharmaDive信息，美國醫療保險巨頭CMS在4月初將細胞療法Kymriah、Yescarta納入其醫保B計劃，并將分別支付上限50萬美元、40萬美元。我們認為CMS做法符合藥物經濟學邏輯，原因如下:

1)Kymriah用于治療復發急性淋巴細胞性白血病(ALL)，該疾病復發患者一般需要異體骨髓移植治療，費用在50-80萬美元，且后續幾年維持用藥仍有高額費用;Yescarta用于治療彌漫性大B細胞淋巴瘤，需要造血干細胞移植的費用也在30萬美元以上;

2)Kymriah一次治療費用47.5萬美元，Yescarta一次治療費用37.5萬美元，且根據Kymriah數據，60%患者在至少14個月后仍維持治愈狀態，即具有一次治愈的可能，長期看有一定經濟性。

3)細胞療法從定價上基本與骨髓移植可比，遠期費用上看，甚至可能低于骨髓移植，假設細胞療法的使用往前推移替代骨髓移植，則經濟性將更顯著。

中國骨髓移植費用一般在20萬元左右，移殖前后用藥成本大概在30萬元左右，考慮醫保報銷后，患者自付部分約為10萬元，作為有一次性治愈可能的療法，細胞治療定價30-50萬并不算很貴，我們對細胞療法納入醫保持樂觀態度。

降低細胞療法生產成本

T細胞腫瘤免疫療法通過從患者或者捐獻者外周血分離獲得特定亞群的T細胞，進一步激活、基因修飾獲得CAR-T細胞，擴增培養從而到達治療級別的細胞數，再經過洗滌濃縮回輸患者體內進行治療。

CAR-T制作過程的無菌操作、純度、制備結果的安全性等質量控制對后期的療效有著重要影響，所以確保生產過程的標準化和自動化，做到藥效和風險可控是首要任務。

從分離收集T細胞，到激活修飾再到擴增細胞、回輸病人體內是復雜的流程，傳統人工制備面臨極大挑戰:

第一是環境挑戰，制備過程污染的可能性很大;

第二是人為差異，每個操作人員的偏好會導致產品參差不齊，產生差異性;

第三是作為高度個性化產品，每個患者即一個生產批次，與傳統制藥工藝有較大差異;

第四，血液腫瘤患者病情進展極快，需要盡量縮短制備時間及時回輸，并提高成功率。

因此，CAR-T生產過程的標準化、自動化以及安全性、無菌性、純度等質量控制是客觀評價緩解率的先決條件。

化解高成本壓力:從自動化和慢病毒開始

CAR-T生產成本高達30萬美元，其原因在于三點:

CAR-T作為高度個性化的藥品，一個患者對應一個批次，制備操作需要多名高端技術人員進行無菌精準操作，人力成本極高;

• 為了保證潔凈度、純度和制備結果的安全性，需要建設大面積專業化無菌操作區間，專業化的清潔人員需要定期進行維護，運營成本極高;

• 轉染CAR使用的慢病毒的穩定性和安全性對CAR-T產品制備的質量和使用安全性影響很大，優質的慢病毒采購成本高達5-10萬元，而自制慢病毒又難以解決穩定性的問題。

諾華旗下CarlJune團隊的CTL-019療法中賓夕法尼亞大學的臨床細胞和疫苗生產中心(Clinicalcellandvaccineproductionfacility)，符合FDA-GMP標準，所有GMP車間都是由受過專業培訓的操作人員按照既定程序，各種關鍵設備嚴格管控，實現整個生產過程的污染防止。

隨著更多CAR-T產品上市，未來有更多病人從中受益，面對如此龐大的市場需求，CAR-T細胞制備過程的全自動化、標準化將是各大細胞治療公司重點關注的領域。

自動化設備的使用有利于降低成本

多家CAR-T研發企業已經形成自己的工藝流程，其中最為成熟的是德國Miltenyi公司的全自動平臺CliniMACS Prodigy，實現病人血液細胞的分選，轉染，擴增自動化，避免生產過程中多個設備之間切換造成的人員成本和污染風險。

CliniMACS Prodigy是目前全球唯一的CAR-T全自動化制備產品，密閉安全、自動方便、用戶友好，不受基礎設施的限制，易于擴大CAR-T細胞制備的適用范圍;而且全自動提取，批次穩定性有效性很好，遠遠超過手工制作。

慢病毒載體的本土化有望進一步降低成本

慢病毒載體是CAR-T細胞治療產品生產的關鍵原料，對產品最終質量有著至關重要的影響。慢病毒制備過程復雜(圖表19)，一般至少需要兩周時間，而且需要在超凈環境下，并在符合GMP標準的環境下生產，因此成本較高。理想的慢病毒載體應當具有穩定性和安全性。穩定性是指保證在不同地點，不同患者批次CAR-T細胞生產中，獲得相對一致的效果。安全性則需要治療后患者的長期隨訪跟蹤。

考慮到穩定性和安全性的高要求，諾華的CTL019，Kymriah選擇OxfordBiomedica公司作為慢病毒載體唯一供應商，簽訂3-5年的供應合同，預計3年內OxfordBiomedica對諾華銷售1億美元，預計細胞治療用慢病毒市場在10億美元以上。

OxfordBioMedica是一家慢病毒載體領域的龍頭公司，擁有豐富的腫瘤、中樞神經系統、眼科相關的基因和細胞治療管線，并與諾華、賽諾菲、GSK等一線藥企建立了良好合作關系。

2017年4月，復星醫藥和美國Kite共同設立的合營公司，致力于在中國商業化細胞治療產品。

2017年12月，強生旗下楊森制藥與金斯瑞生物科技簽署了關于多發性骨髓瘤領域的若干產品的開發、制造和商業化的特許協議，楊森公司將幫助金斯瑞建造細胞治療生產設施。

2018年1月，博生吉安科與德國Miltenyi公司達成合作備忘錄，在合肥建設基于CliniMACSProdigy和MACSQuant平臺的全自動CAR-T細胞制備工廠，致力于CAR-T療法各個領域展開深度合作。

藥明康德在美國建立的子公司AppTec(藥明康德美國)針對CAR-T細胞療法開展以下服務：1)生產工藝研究，包括工藝優化、平臺發展、工藝放大與工藝驗證；2)面向臨床試驗的細胞治療和基因治療產品的小批量生產；3)細胞治療和基因治療產品的商業化生產；4)相關測試服務。

除此之外，以吉凱基因、和元上海、上海復百奧為代表的我國慢病毒供應商正在崛起，為我國細胞治療產品提供優質低價的慢病毒載體。

降低成本的終極武器:從個性化到通用型

自體CAR-T細胞治療是一種個性化的治療方式，生產成本極高，且由于患者疾病進展較快，自體CAR-T細胞治療產品生產周期較長，另外，對于嬰幼兒患者、老齡患者以及化療、放療后的病人，體內T細胞的數量和質量都不能達到CAR-T治療的要求，部分患者難以及時回輸治療，失去延長生命的機會。

通用型CAR-T的開發排除個體差異，實現規模化生產，從而降低成本，降低治療費用，縮短回輸時間。諾華臨床數據顯示，自體CART制備的失敗率是10%，因此異體CAR-T治療無疑對這部分病人以及未來的規模化量產由很大的現實意義。

我們認為根據現行的細胞治療產品安全性評價辦法，細胞治療產品安全性評價市場空間中性測算在 7 億元 左右，樂觀測算假設為小鼠安評每年 80 個，均價 600 萬元，食蟹猴安評每年 80 個，均價 800 萬，對應市場空 間 10.2 億元;中性假設為小鼠安評每年 50 個，均價 600 萬元，食蟹猴安評每年 50 個，均價 800 萬元，市場空 間為 7 億元;保守測算假設為小鼠安評每年 30 個，均價 600 萬元，食蟹猴安評每年 30 個，均價 800 萬元，市場空間為 4.2 億元。

目前藥物安全性評價市場約 10 億元，細胞療法研發的繁榮給藥物安全性評價帶來的彈性巨大。我們預計，隨著新靶點的持續開發，實體瘤細胞療法的研發熱情進一步提高，細胞治療的臨床試驗數量會 持續增長。

預期差之二:商業化進程有望超預期

我國科研水平及科研臨床數處于第一梯隊

2017年12月南京傳奇生物的CAR-T產品首家獲得CDE受理并進入優先審評通道，截至目前CDE受理CAR-T申報數量增至12個，其中4個產品進入優先審評。

2018年1月29日，CDE擬將2017年申報的另外三個CAR-T納入優先審評通道，反映出CFDA對加快CAR-T療法審評的積極態度。

預計CAR-T療法申報均具有納入優先審評資格。2018年3月13日，南京傳奇LCAR-B38MCAR-T細胞自體回輸制劑收到CFDA的臨床批件，成為國內首個獲得臨床批件的公司。

從注冊臨床試驗數來看，中國現在是全球最活躍的CAR-T臨床試驗國家，數量超過北美，且遠超歐洲、日本等地。

國內政策明朗，藥審效率提升，為CAR-T發展錦上添花。

不同于傳統的藥物，CAR-T是活體細胞，需要在特定場所實施治理；另一方面，CAR-T接受基因工程改造，也屬于基因治療藥物。

基于CAR-T特殊性，如何進行監管成為一個難點，國家政策的大力支持，使得CAR-T監管明朗化，藥審部門明確CAR-T納入優先審評，為CAR-T加速上市提供助力。

自2016年12月16日，發布《細胞制品研究與評價技術指導原則》(征求意見稿)以來，細胞治療政策落地反映國家對醫療創新技術的高度支持和鼓勵，將直接利好細胞治療技術公司。2017年12月CFDA發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》，國家層面政策逐漸明朗，預計2018年將繼續有多家生物技術公司提出細胞治療技術臨床研究申請，產業投資熱潮即將來臨，2018年有望成為CAR-T投資大年。

中美細胞療法科研實力相近，我國有望跑出全球核心資產

從試驗靶點及適應癥上看，我國臨床靶點種類及適應癥也是緊跟美國，二者科研臨床水平不相伯仲。

從我國在ClinicalTrials.gov上登記的臨床試驗看，目前已覆蓋43個靶點或靶點組合。相比之下，美國覆蓋大約20個靶點或靶點組合。CD19、CD22、BCMA在中美兩國均為最熱靶點，兩國都在EGFRvIII、MSLN、CEA等新興靶點上有試驗，兩國均有通用型CAR-T注冊試驗。

不同之處在于美國的靶點創新更多是基于已有的成熟靶點嫁接于CAR-T，例如VEGFR、HER2、C-Met，中國的創新側重于重新組合(CD19-22，CD19-PD1等)和全新靶點(CD80、CD86、CD56、CD117等)。

具體看最熱的三個靶點CD19、CD22、BCMA:

1)CD19非常成熟，美國已有兩個上市品種，我國已有50個注冊臨床，9個品種申報IND，由于CD19確定性高，這一領域差距只是時間問題;

2)CD22美國臨床數7個，我國8個，作為橋接CD19-CAR-T的品種，我國并不落后;

3)BCMA靶點被譽為“下一個最具成藥性”的靶點，美國主要是Bluebird公司在推進，KITE2017年下半年啟動臨床試驗，JUNO臨床試驗處于臨床I期招募狀態，我國南京傳奇公司(金斯瑞生物科技)已進行接近兩年時間科研性臨床。

南京傳奇是擁有全球唯一一個BCMA靶點的雙表位CAR結構知識產權，擁有更高的理論結合效率，且在非完全可比口徑下錄得更高的完全緩解率、復發率，目前傳奇公司正與強生公司共同推薦全球范圍商業化。

我國有望跑出全球核心資產。

在細胞治療領域，我國與歐美差距很小的，具有一定的歷史必然性。小分子新藥爆發的時代，是美國的1900年-1970年，我國彼時仍處于戰亂和封閉狀態，科研實力和制藥實力薄弱，錯過了發展機遇。

抗體藥時代是1980年開始，以利妥昔單抗上市為標志，但是1980年我國改革開放剛開始，工業實力和科研實力仍處于培育中，再次錯過發展良機，但是我國在抗體藥領域的差距已大幅縮小，如今已經達到快速跟蹤全球新進臨床靶點的水平。

2005年開始的細胞治療時代，我們在基礎科研上已經逐步靠近歐美水平，我國患者數量龐大，大量海外優秀科學家也在2000年之后回國任教或創業，靶點發現具有復雜性、偶然性的特點，我國細胞治療布局靶點多，研發投入大，發現重磅靶點概率高。天時地利人和，我國有望在細胞治療領域彎道超車，跑出全球核心資產。

臨床試驗及商業化進程有望超預期

CAR-T療法作為突破性療法，又兼具臨床急需特點，商業化進程有望加速，理論上可申報有條件上市。

傳統藥物審批需要經過三期臨床試驗，其內在邏輯在于:臨床I期用于安全性評價，臨床II期用于劑量選擇參考，臨床III期用于大規模驗證效果。我們認為，細胞治療作為一種新型治療藥品，臨床試驗有一定特殊性。

首先，當前細胞治療臨床產品主要適應癥為復發難治的血液腫瘤，患者疾病進展很快，難以等待產品上市，其次細胞治療目前仍是高度個性化產品，劑量和最終產品活性跟患者具體病情進展，身體狀態差異，T細胞質量，對免疫因子風暴的耐受程度都有較大關系，難以確定統一的劑量和活性標準。因此，臨床II期參考意義相對有限。

事實上，根據2017年12月頒布的《細胞制品研究與評價技術指導原則(試行)》，明確我國細胞治療臨床試驗采用“早期臨床試驗階段”和“確證性臨床試驗階段”兩個階段的形式。

早期臨床試驗階段的研究內容原則上應包括初步的安全性評價、藥代動力學研究、初步的藥效學研究和劑量探索研究。并指出“必要時鼓勵與藥品審評機構溝通交流，以確保確證性臨床試驗方案設計的合理性，有利于研究結果的研判和擬申報產品的注冊上市”。

《原則》解讀中明確“非注冊臨床實驗數據的可接受程度取決于臨床試驗用樣品與申報注冊產品的一致性以及臨床研究數據的產生過程，數據的真實性、完整性、準確性和可溯源性，以及國家食品藥品監督管理總局對臨床試驗的核查結果等情況綜合科學評價。”

在國內企業中，金斯瑞生物科技(南京傳奇)、安科生物(博生吉安科)、上海優卡迪、北京藝妙神州、深圳因諾免疫等均有不同程度的非注冊臨床數據。注冊臨床試驗進程及商業化進程有望超出市場預期。