CART療法在美國保險報銷的困境與難點

　　弗吉尼亞聯邦大學健康中心（VCU Health）的醫療和支付關系管理副總裁Penny Trentham稱，她所在的醫院至少損失了一百萬美元。

　　大約七個月前，在位于美國弗吉尼亞州首府里士滿市的弗吉尼亞聯邦大學梅西癌癥中心（Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center）引入了基因療法CAR-T。CAR-T作為一種利用人體免疫細胞對抗癌癥的創新療法，臨床試驗結果證明CAR-T可以為已經接受過其他治療卻無效的患者提供新的治愈希望。

梅西癌癥中心的醫生正在實施CAR-T療法 圖片來自STAT

　　然而，CAR-T療法十分昂貴，僅藥物本身就花費數十萬美元，而無法預估的住院治療費用將總花費疊加至更高。而比費用高昂更現實的困難是，醫療機構和保險公司尚未對CAR-T療法的保險支付達成普適的協議，雙方只有依靠已經難以為繼的過渡方案維持CAR-T療法開展。

　　但實際上美國醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）在2018年4月就已經宣布，將分別為使用吉利德Yescarta和諾華Kymriah的患者提供40萬美元和50萬美元的醫保支付，在此基礎上，患者個人只需負擔約20%的治療費。諷刺的是，Trentham表示截止目前，梅西癌癥中心沒有就任何一位患者的任何一筆得到醫療保險支付。她有點擔心，醫院向患者方面收取的費用根本不足以抵償提供CAR-T療法帶來的成本增加，“我們沒有從保險公司得到報酬，這種狀況已經持續數月。”

　　Trentham的工作是推動醫院和保險公司之間保險支付協議的訂立，從而確保治療服務能夠得到報酬，“我可以理解保險協議制定的復雜性，尤其是對于CAR-T這種昂貴的療法，但醫院不能按時拿到報銷款的現實不容忽視。”梅西癌癥中心的遭遇并非個例，全美各地有很多醫院都第一時間引入了CAR-T療法，他們也同樣面臨患者醫療費用支付節奏的不確定性。

　　CMS的大方承諾遲遲無法兌現

　　CAR-T療法已經上市超過一年半，但Medicare的治療費用支付方案仍然停留在決策階段，并沒有給出具體實施細節。Medicare即美國聯邦醫療保險，又稱紅藍卡，由聯邦政府向65歲以上老年人，或殘障人士提供，報銷范圍可以覆蓋參保人住院治療費用的90%，Medicare之外患者的醫療費用則由其參保的私人保險公司報銷。然而，美國的私人保險公司也正在圍繞CAR-T療法的費用報銷制定一次性支付方案。

　　不過，無論Medicare還是私人保險公司，最終的支付方案確定都還需要等待數月。在此期間，醫療機構能否收到足夠的資金來支撐CAR-T治療活動的開展，成了一個懸而未決的問題。

　　醫保支付方案實施細節的滯后，無疑會對CAR-T療法在患者中發揮實際作用產生負面影響。據兩家獲得FDA批準CAR-T療法上市的藥企（吉利德和諾華）統計，目前美國約有130家醫療機構能夠向患者提供CAR-T療法，但只有累計不到2,000名患者接受了這種治療。

　　報銷落地之困：產品定價難以確定

　　梅西癌癥中心是整個弗吉尼亞州對外提供經FDA批準的CAR-T兩個的兩個醫療機構之一。

　　“醫療機構和保險公司尚未對CAR-T療法的保險報銷細節達成普遍的一致，包括醫院最終能夠獲得多少報酬，是否有必要就某些特定費用向保險公司提供折扣以及治療服務如何定價等。目前，保險公司按照一客一議的方式訂立CAR-T的保險合同，這本身就會花費很長時間。“波士頓大學商學院教授Rena Conti在研究CAR-T等昂貴療法的不同支付方式后，得出了這樣的結論。

　　難以合理進行產品定價，成了保險實施細節出臺的瓶頸。類似像梅西癌癥中心的醫療機構在定價中唯一可資參考的具體數據是藥物的官方價格，但是CAR-T藥物需經外科手術注射，手術器械和醫生服務價格千差萬別，醫療機構根本不具備預測作為CAR-T療法定價基礎的平均治療費用金額所需的歷史數據。

　　“現在的處境真的很艱難，盡管每個人都在努力尋求答案，但在積累了足夠多的CAR-T療法臨床經驗之前，答案幾乎不可能得出。然而，醫院并不愿意接受CAT-T療法拖宕很久的付款期限，” Trentham指出，“在理論上，得出產品定價結論之前，需要完成數百個臨床案例。但是梅西癌癥中心只做了四例。”

　　讓平均值估算變得更加困難的是，梅西癌癥中心至今沒有得到保險公司對其治療的四名患者中的任何一名的報銷款項。“我甚至不知道這些申請是否甚至已被受理。” Trentham補充道。

　　產品定價之困：成本高企導致樣本量難以積累

　　采用CAR-T療法的費用之高昂，曾經引發外界質疑。據外媒報道，當初諾華公布Kymriah定價為475000美元時，就有人指責Kymriah價格高得太過離譜，是諾華因為貪婪而漫天要價。

　　但是CAR-T療法費用高昂確是基于研發成本、生產工藝的客觀現實，并且短期內難以改變，因為CAR-T療法的藥物是定制的，每個劑量都是將癌癥患者的細胞運送到制藥公司，由制藥公司花費兩到三周時間制作完成的。目前市場上共有兩種經FDA批準的CAR-T療法，即吉利德的Yescarta和諾華的Kymriah。Yescarta用來治療成人淋巴瘤，Kymriah則用于治療成人淋巴瘤以及兒童白血病。兩家公司都拒絕透露他們一共生產了多少劑量的CAR-T療法藥物。

　　隨之而來的是，醫療機構必須在獲得藥物制造商認證之后，才能將CAR-T療法引入到臨床實踐中。醫療機構需要以商業計劃書的形式明確治療費用的支付方式，并且擬定方案應對可能發生的財務損失。

　　在Yescarta于2017年10月獲批后不久，梅西癌癥中心即著手啟動了認證程序。在梅西癌癥中心，CAR-T療法的實施主體是細胞免疫治療和移植計劃。該計劃的主任John McCarty博士表示，梅西癌癥中心用了10個月時間來制定關于保持CAR-T療法在院內可持續發展的商業計劃。隨后，高級醫生和護士為治療各個環節可能涉及的500多名醫院工作人員開展了培訓，以便讓他們掌握正確進行CAR-T治療的知識。

　　McCarty表示，他并不確定醫院為開展這些培訓花費了多少錢。

　　此外，作為前期準備工作的一部分，醫院還進行過一次操作預演。2018年 5月7日，醫院工作人員將一個盛裝了有色液體的口袋放置在一個中型冷卻器中運走，以此模擬將患者的細胞送到吉利德的加州工廠用于生產Yescarta的過程。大約兩周后，梅西癌癥中心從吉利德收到了一分低溫冷凍的模擬CAR-T細胞，醫院像對待真實CAR-T細胞一樣為假細胞進行了解凍。

　　值得注意的是，完備的商業計劃書并不能覆蓋所有問題。例如，盡管醫院可以預見一些費用，包括常規檢查的費用或CAR-T治療的部分程序，但他們事先并不能確定患者是否能夠對治療反應良好，或者是否會有患者因為危險的副作用而需要再住院更久。凡此種種，都讓醫院難以估計CAR-T療法的成本花費。

　　“如果整個治療最終變得復雜，我們只求得到的保險支付不要比成本更少。因此，我們需要積累更多治療經驗，只有這樣，醫院才能準確地定價，但這需要時間。” Trentham再一次強調了樣本量的重要性。

　　2018年8月，梅西癌癥中心的醫生利用吉利德的Yescarta治療了第一名患者。自那以后，他們又陸續治療了三名患者。McCarty表示，一旦醫院與保險公司就某一特定患者達成保險協議，未來就可以更容易地與同一家保險公司合作，為不同的患者服務。“保險公司每批準一個新患者接受CAR-T治療，協議的制定和決策過程就會更快一些。” McCarty補充道。

　　CMS承認：Medicare在CAR-T療法報銷中的表現很失敗

　　私人保險公司一直在努力覆蓋CAR-T療法，一位醫院發言人表示，與梅西癌癥中心建立合作的所有保險公司都已經同意將CAR-T療法納入可報銷的治療方案范圍。但是私人保險公司與醫院在報銷細節上的拉鋸已經成為不容忽視的問題。

　　例如，美國醫院協會（AHA）支付政策和分析副總裁Joanna Hiatt Kim表示，很多醫院都在制定CAR-T療法的保險支付新方案，在這些新方案中，有的保險公司承諾支付藥品的全部費用。然而，這并不意味著醫院能夠全額報銷CAR-T治療產生的所有費用。是否承擔患者全部治療費用，和實際向醫療機構支付多少費用，對保險公司而言其實是兩項獨立的決策。醫院和保險公司需要反復協商來設定報銷費率。

　　相比私人保險公司，Medicare承保患者的處境更為艱難。醫療專業人士支出，醫療保險不能向醫院支付足夠覆蓋與治療相關的全部費用的現狀，可能會阻礙醫院提供治療。如果Medicare沒有選擇與有豐富資金資源的大型學術醫藥中心合作，這種情況會更加嚴重。

　　在3月4日的一次演講中，美國醫療保險與醫療保障服務中心（CMS）負責人Seema Verma坦誠，Medicare的CAR-T支付系統是無效的。“CAR-T的故事是政府項目無法跟上技術創新的一個典型例子。”Verma表示，這種失敗威脅著醫院提供治療的能力，因為他們不得不為每位醫療保險患者承擔巨大損失。

　　“在每個案例中，醫療機構會損失25萬美元到50萬美元，”在費城Fox Chase癌癥中心負責CAR-T計劃的Henry Fung博士指出，“CAR-T療法很難擁有可持續性。可以預見，幾乎所有社區醫院都不會開設CAR-T計劃。”

　　如果支付問題得不到解決，醫療機構的損失將會隨著時間的推移而擴大。商業上具有可及性的CAR-T療法，對于許多Medicare患者仍然是一個可望而不可即的選項。據CMS預計，在2018年10月至2019年9月期間，將有累計373名患者接受過或將要接受CAR-T產品治療。然而，實際上制藥公司正在研究開發的CAR-T療法可以幫助更多患有不同癌癥的人，但前提是醫療機構愿意因此承擔更多的治療費用損失。

　　“我們最關心的問題并不是CAR-T療法個案的支付問題，如果每年承擔10名患者的費用損失，醫院是可以承受的，但是每年數千名患者的巨大損失，坦率地說，醫院承受不起。“Hiatt Kim說道。

　　此外，私人保險公司往往根據Medicare的報銷政策而調整支付策略，因此政府做出任何決定其實會在整個醫療保健系統產生連鎖反應。目前，聯邦政府正在就CAR-T療法保險支付的兩個基本問題做決策：第一，確定Medicare在何種情況下將覆蓋CAR-T療法； 第二，確定Medicare對醫院治療費用的實際支付水平。

　　在此期間，對于在醫院接受CAR-T治療的患者，Medicare會根據同類癌癥治療的平均護理費用向醫院支付費用；同時，Medicare還將高達186,500美元的費用以抵扣藥物成本。此外，Medicare還會給予醫院一些額外付款。

　　但顯然，Medicare的付款無法完全彌補醫院的成本，CAR-T藥物本身起步價為373,000美元，而綜合了治療、護理后，整個療法的花費會高得多。“如果醫院需要為每一位接受CAR-T療法的Medicare參保患者承擔這樣的損失，這種狀況在經濟的角度是難以為繼的。” Trentham指出。

　　CMS發言人表示，Medicare正在其法定權力范圍內開展CAR-T治療的支付方式研究，以確保這項醫療服務的可及性。

　　在未來，Medicare是否會根據CAR-T療法的平均成本向醫院支付費用仍然是一個懸而未決的問題，因為這將涉及創建一個新的帳單代碼，后者是Medicare一直拒絕做的事情。

　　目前，Medicare向醫院支付的費用總額尚未公開，CMS發言人表示，具體數據將于2019年春天發布。

　　對于在可以提供化療等其他治療方法的輸液中心以門診手術的形式接受CAR-T治療的患者而言，Medicare的支付更為慷慨，他們完全覆蓋藥物的費用，并在此基礎上額外支付6％。

　　賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心細胞治療和移植主任David Porter博士表示，幾乎所有接受過諾華公司生產的淋巴瘤CAR-T療法Kymriah治療的患者均在門診就診。Porter幫助開發了Kymriah，因此艾布拉姆森癌癥中心在治療患者方面擁有豐富的經驗，這是其他醫療機構無法復制的優勢。

　　“并沒有很多醫生像我們一樣，在門診中對患者使用CAR-T療法。” Porter也這樣說。

　　困境中的例外：患者并未感知支付壓力

　　盡管CAR-T療法在醫院和保險公司方面困難重重，但得以接受治療的患者確實獲得了較好的體驗。

　　雖然支付方案的制定十分復雜，患者和家屬在很大程度上并不會參與醫療機構和保險公司關于他們的治療將如何支付的具體細節的反復商討。Aetna、Anthem、Cigna和UnitedHealthcare等大型私人保險公司的業務都已經覆蓋了CAR-T療法，但是他們都拒絕透露具體支付方案。

　　對于32歲的加利福尼亞人Caitlin Buchanan來說，接受CAR-T治療的過程很順利。2017年1月，Buchanan被診斷患有原發性縱隔彌漫性大B細胞非霍奇金淋巴瘤，醫生們嘗試對她使用化學療法和其他藥物。 “化療在很大程度上沒有任何作用，” Buchanan回憶說，“我唯一可以接受的是CAR-T治療。”

　　她的保險公司Anthem在兩到三周內就批準了這項治療，Buchanan的等待時間只比獲得一些影像結果略長。“這幾乎令人難以置信，” Buchanan說，“我們原以為需要更長的時間。”

　　Buchanan表示，Anthem承保了超出免賠額4,500美元以外的所有費用。

　　在弗吉尼亞州，CAR-T項目雖然起步較晚，但發展穩定。McCarty從頭制定CAR-T療法的推廣計劃，培訓醫院工作人員。他向弗吉尼亞州內的其他醫生廣泛推廣CAR-T療法，以便他們可以將患者轉介給他。但是，McCarty很矛盾，他不想同時接納太多患者， “我們不希望同時接納五名病人，這會讓我們的工作超負荷，從而造成治療的效果低于預期。”

CAR-T治療 圖片來自STAT

　　McCarty預計，在未來一年內，CAR-T療法的臨床應用會出現加速，“屆時，梅西癌癥中心每月可以用CAR-T療法治療一到兩名患者。”此外，他希望梅西癌癥中心能夠很快通過諾華認證，向患者提供Kymriah，“如果梅西癌癥中心可以參加其他CAR-T療法的臨床試驗，就更好了。”

　　CAR-T療法在中國的最新進展

　　鏡頭轉向國內，盡管美國醫院與保險機構之間關于費用報銷的爭論喋喋不休，動脈新醫藥梳理后發現，無論是已經在海外上市的Yescarta、Kymriah，還是本土生物科技企業自主研發的CAR-T產品，都還遠未觸達患者。

　　產品引進

　　關于Yescarta。2017 年4 月，上海復星醫藥集團與美國Kite制藥在中國上海設立合作企業復星凱特，后者擁有Kite已獲批上市產品Yescarta和后續兩個TCR產品在中國的研發、生產以及商業化的授權許可。

　　2018年5月，復星凱特向國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）遞交FKC876 （即Yescarta）新藥臨床試驗（IND）；同年8月，CDE正式批準FKC876的IND申請。Yescarta在中國的目標人群是18~65歲復發難治性B細胞淋巴瘤患者。

　　2018年11月，復星凱特正式啟動Yescarta的開放性臨床試驗。

　　關于Kymriah。2018年9月，諾華與西比曼生物就Kymriah達成戰略合作，西比曼將負責Kymriah在中國的生產和供應，諾華則擁有Kymriah的獨家營銷許可權利。根據合作協議，諾華以4000萬美元收購西比曼生物9%股權，作為交易對價，西比曼允許諾華在全球范圍內使用其部分CAR-T相關技術，并負責Kymriah的制造工藝，諾華則負責Kymriah在中國的分銷、產品注冊及商業化。

　　自主研發

　　本土生物技術企業對于CAR-T的研發熱情一直很高，根clinicaltrials.gov統計，200余項CAR-T臨床試驗(包括研究者發起的)正在國內開展，甚至超過CAR-T在美國的臨床試驗數量。

　　南京傳奇。2017年12月，南京傳奇向CDE提交LCAR-B38M的IND申請，成為國內首個提交IND申請的CAR-T療法，LCAR-B38M選擇的適應癥為多發性骨髓瘤。2018年3月，CDE批準LCAR-B38M的IND申請。

　　藥明巨諾。2017年12月，藥明巨諾向CDE提交其自主開發的CAR-T產品JWCAR029的IND申請。2018年6月，JWCAR029獲得國內首個以CD19為靶點的CAR-T產品IND批件。JWCAR029的適應癥為復發難治淋巴瘤和白血病。

　　恒潤達生。2018年7月，恒潤達生的抗人CD19 T細胞注射液分別就淋巴瘤和白血病獲得兩個IND批件；同年12月，恒潤達生的抗人BCMA T細胞注射液獲得IND批件，適應癥為多發性骨髓瘤。據悉，抗人CD19 T細胞注射液已經啟動臨床試驗，并完成首例患者入組。

　　銀河生物。2018年10月，銀河生物的抗 CD19 分子嵌合抗原受體修飾的自體 T 淋巴細胞注射液獲得CDE的IND批件。

　　科濟生物。2019年1月，科濟生物生物針對GPC3靶點的CAR T藥物獲得IND批件，用于治療實體瘤；同年2月，科濟生物針對BCMA靶點的CAR T藥物獲得IND批件，用于治療多發性骨髓瘤；隨后的3月，科濟生物的人源化CD19自體CAR T細胞注射液IND申請通過CDE的默示許可，用于治療復發/難治非霍奇金淋巴瘤。

　　重慶精準生物。2019年2月，重慶精準生物pCAR-19B細胞自體回輸制劑獲得IND批件，用于兒童和成人復發難治性急性淋巴細胞白血病。

　　此外，還有數十個CAR-T產品的IND申請已經受理，等待審批。CAR-T產品在國內的臨床試驗或許將在2019年進入集中爆發期，這也是我們在此時此刻關注CAR-T產品在大洋彼岸上市狀況的原因。我們希望在國內推動CAR-T商業化的廠商能夠未雨綢繆，讓CAR-T成為真正惠及更多患者的療法。