CD19靶向新型Fc優化免疫增強單抗tafasitamab獲FDA優先審查

　　MorphoSys是一家臨床階段的德國生物制藥公司，致力于為患有嚴重疾病的患者發現、開發和商業化獨特和差異化的創新療法。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理tafasitamab（MOR208）的生物制品許可申請（BLA）并授予了優先審查。該BLA尋求批準tafasitamab聯合來那度胺治療復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（r/r DLBCL）。FDA已指定處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2020年8月30日。FDA已通知MorphoSys公司，目前不打算召開咨詢委員會會議討論這份申請。在2017年，FDA已授予tafasitamab聯合來那度胺治療r/r DLBCL的突破性藥物資格（BTD）。

　　tafasitamab是一種靶向CD19的新型人源化Fc結構域優化免疫增強單克隆抗體，CD19是多種B細胞惡性腫瘤的一個明確生物標志物。目前，tafasitamab正處于臨床開發，用于治療多種B細胞惡性腫瘤。2010年，MorphoSys從Xencor公司授權獲得了tafasitamab在全球范圍內獨家開發和商業化權利。根據合作和授權協議的條款，此次FDA受理tafasitamab的BLA，將觸發MorphoSys向Xencor支付一筆未披露的里程碑付款。

　　值得一提的是，今年1月，MorphoSys與Incyte簽訂一項價值20億美元的全球合作及許可協議，進一步開發和商業化tafasitamab。根據協議，Incyte將支付一筆7.5億美元預付款，并向MorphoSys投資1.5億美元購買其美國存托股票。根據特定的開發、監管、商業化里程碑的實現情況，MorphoSys還將有資格獲得高達11億美元的里程碑付款。

　　MorphoSys公司首席開發官Malte Peters博士表示：“我們非常高興FDA受理了我們的申請并給予了優先審查。我們相信，tafasitamab聯合來那度胺方案，將為對當前標準療法難治或治療后復發的DLBCL患者提供一種新的治療選擇。”

　　B細胞各發育階段CD19表達及tafasitamab作用機制

　　tafasitamab是一種靶向CD19的新型人源化Fc增強單克隆抗體，其Fc結構域進行了修飾（包含2個氨基酸取代S239D和I332E），通過提高對效應細胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬（ADCP），從而改善腫瘤細胞殺傷的關鍵機制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實通過結合CD19可誘導癌細胞直接凋亡。

　　目前，tafasitamab正被開發用于2種B細胞惡性腫瘤，包括DLBCL和慢性淋巴細胞白血病（CLL）。在全球范圍內，DLBCL是成人中最常見類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有病例的40%；CLL則是成人中最常見的白血病類型。監管方面，FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性藥物資格（BTD），聯合來那度胺治療不適合大劑量化療（HDC）和自體干細胞移植（ASCT）的r/r DLBCL患者。2014年，FDA授予tafasitamab治療r/r DLBCL的快速通道資格（FTD）。同樣在2014年，FDA和EMA授予tafasitamab治療DLBCL和CLL/SLL（小細胞淋巴瘤）的孤兒藥資格。

　　tafasitamab治療B細胞惡性腫瘤——DLBCL展現強勁療效

　　在美國，BLA的提交，基于來自tafasitamab聯合來那度胺治療r/r DLBCL患者的L-MIND研究的主要分析結果以及評估來那度胺單藥治療r/r DLBCL患者療效結果的回顧性觀察性研究Re-MIND中匹配對照隊列的結果。

　　——L-MIND：是一項單臂、開放標簽II期研究，正在評估tafasitamab聯合來那度胺治療既往已接受至少一種但不超過3種療法（包括一種抗CD20靶向療法，如利妥昔單抗）、沒有資格接受大劑量化療（HDC）和隨后的自體干細胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。

　　2019年5月，L-MIND研究達到了主要終點：tafasitamab+來那度胺治療的總緩解率（ORR）為60%、完全緩解率（CR）為43%；中位隨訪17.3個月時，中位無進展生存期（PFS）為12.1個月；緩解具有持久性，中位緩解持續時間（DOR）為21.7個月。中位隨訪19.6個月時，中位總生存期（OS）尚未達到（95%CI:18.3個月-NR），12個月生存率為73.3%。

　　——Re-MIND：是一項針對現實世界數據的觀察性、回顧性研究，旨在分離tafasitamab在與來那度胺聯合用藥方案中的貢獻，并證明聯合治療的效果。研究比較了r/r DLBCL患者接受來那度胺單藥治療的真實世界應答數據和在L-MIND研究中tafasitamab與來那度胺聯合治療r/r DLBCL患者療效結果。該研究收集了美國和歐洲現實世界中接受來那度胺單藥治療的490例不符合移植資格的R/R DLBCL患者數據，其中76例與L-MIND研究中76例患者在重要基線特征方面具有1:1的匹配。

　　分析顯示，研究達到了主要終點：與來那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來那度胺組合療法具有臨床優勢。具體數據為：與來那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來那度胺組合療法在主要終點ORR方面具有統計學上的顯著優越性（ORR：67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要終點方面也觀察到一致的優越性，包括：完全緩解率（CR：39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、總生存期（中位OS：未達到 vs 9.3個月，p＜0.0008）。

　　“CAR-T殺手”：tafasitamab將向已上市2款CD19 CAR-T療法發起挑戰

　　有分析師指出，tafasitamab上市后，將直接挑戰市面上治療R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T療法——諾華Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T療法與常規小分子或生物療法不同，這是一種活的T細胞治療產品。Kymriah和Yescarta治療流程均需分離患者T細胞，并在體外進行基因修飾使T細胞表達一種旨在靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR），之后將修飾后的T細胞回輸患者體內，尋找表達CD19的癌細胞，發揮治療作用。

　　療效方面，tafasitamab與Kymriah和Yescarta具有可比性。用藥方面，Kymriah和Yescarta均需針對每例患者單獨制備，需要耗費一定時間，tafasitamab則是一種工業化生產的即用型單抗，隨取隨用。治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價數十萬美元，而tafasitamab可以控制的非常低。有分析師將tafasitamab比喻為“CAR-T細胞療法殺手”，該藥如果成功上市，勢必將對Kymriah和Yescarta帶來巨大的沖擊。