Cell重磅發現這篇“免疫療法”論文或將顛覆你的研究方向！

　　1月19日，在線發表于Cell雜志上的一項題為“Systemic Immunity Is Required for Effective Cancer Immunotherapy”的研究中，來自加州大學舊金山分校和斯坦福大學的科學家們發現，成功的癌癥免疫療法似乎取決于治療能否觸發系統廣泛的免疫響應，而不是僅觸發腫瘤本身的局部響應。

　　具體來說，來自小鼠模型和人類患者的數據均表明，成功的免疫療法激活了外圍的“記憶”免疫細胞。研究人員推測，這類細胞是免疫療法增加長期防御癌癥能力的關鍵。這一研究成果為免疫療法目前只對少數癌癥患起效提供了新的解釋。

　　該研究的第一作者兼共同通訊作者Matthew Spitzer博士說：“剖析整個機體的免疫反應使我們認識到，成功的免疫療法涉及離腫瘤本身很遠“地方”的免疫系統的廣泛激活，包括淋巴結、骨髓和血液。這表明，刺激免疫系統產生更系統的響應有望顯著增強免疫療法的有效性。”

　　Matthew Spitzer

　　重要技術平臺：Scaffold

　　大部分先前關于免疫療法響應的研究都聚焦在治療如何恢復腫瘤內的免疫活性。在這項研究中，Spitzer等科學家開發了一個被稱為Scaffold的計算平臺，使得他們能夠在成功的和不成功的免疫治療過程中直觀的看到整個機體的免疫響應細節。

　　該研究的共同通訊作者Edgar G. Engleman博士說：“以前，我們真的沒有能力詳細分析全身免疫細胞的狀態。這一技術平臺讓我們能夠獲得免疫系統的細節‘快照’，如同一時間點在不同組織中的狀態，或者在不同時間點的狀態。”

　　新免疫療法：激發系統免疫響應

　　那么，基于這一平臺，研究是如何進行的呢？利用三陰性乳腺癌轉基因小鼠模型，科學家們想要研究抗PD-1療法（對治療這些小鼠是無效的）引起的免疫響應與一種實驗性療法（被證實能夠非常有效地對抗三陰性乳腺癌）所觸發的免疫響應（一種被研究人員證實）有何不同。這一實驗性新療法結合了腫瘤綁定抗體（tumor-binding antibodies，作用是為腫瘤和免疫系統之間提供一個橋梁）與激活樹突狀細胞的化學藥品。樹突狀細胞是一類信使免疫細胞，對影響免疫系統的其它部分非常重要。

　　研究中，科學家小組利用一種稱為“Mass Cytometry”的敏感技術，分析了來自全身不同組織的免疫細胞，以期鑒定出哪些類型的免疫細胞存在，并了解它們的功能狀態。通過Scaffold軟件，研究人員能夠看到，無效的抗PD-1療法在腫瘤本身處觸發了短暫的免疫響應，而有效的實驗性療法觸發了不同組織間協同的免疫響應。

　　Spitzer表示，這一結果表明，那些在腫瘤內尋找激活免疫細胞作為免疫療法正在發揮作用的標志的研究可能找錯了方向。“為了能夠達到有效的治療，我們需要看到腫瘤之外的免疫響應。”他說。

　　發現CD4+ T細胞關鍵作用

　　此外，研究人員還發現，成功的免疫療法激活了被稱為CD4+ T細胞的免疫細胞。這類細胞似乎是“記住”腫瘤，以及協調全身長期抗癌免疫力的關鍵。當研究人員從成功被治療的小鼠中提出去CD4+ T細胞，再將它們移植到其它小鼠中，這些 “記憶細胞”能夠有效觸發對抗其它動物腫瘤的免疫響應。

　　Spitzer說：“大多數人專注于CD8+ T細胞的研究。這類細胞就像是免疫系統的‘警察’一樣，四處游走，消滅危險細胞。相反，我們發現CD4+ T細胞有如此重要作用是有點令人驚訝的。然而，不同于CD8+ T細胞，CD4+ T細胞是在其它環境的協同免疫反應中發揮重要作用。因此，這一發現也是合乎邏輯的。”

　　為了研究是否在對免疫療法有良好響應的人類患者中也會出現相同類型的系統性反應，作者們用他們的技術檢查了接受抗PD-1藥物治療的黑色素瘤患者的血液。研究人員在患者血液中發現了相同類型CD4+ T細胞激活的特征。這表明，在人類中，相似的系統性免疫響應可能是免疫療法成功的關鍵。

　　聯合抗PD-L1藥物，解決耐藥性

　　最后，科學家們檢查了在免疫治療失敗的案例中，一些腫瘤是如何逃避治療的。動物模型研究發現，在注射免疫療法藥物到原發性腫瘤中后，動物中的其它腫瘤開始產生PD-L1分子。這一分子是檢查點系統中的一部分。該系統的作用是抑制免疫系統攻擊腫瘤的能力。作者們還發現，添加抗PD-L1藥物到他們實驗性的免疫療法中能夠使免疫系統成功消滅這些額外的腫瘤。

　　總結與展望

　　總結來說，這一新研究表明，測量機體整體的免疫響應可能是衡量免疫療法有效性的關鍵。該研究的共同通訊作者Garry P. Nolan博士說：“我們發現，對你自認為了解的領域探究的越多，你可能越會意識到，你錯失了主要的部分。通過全面的觀察，我們能夠發現不同細胞是如何共同攜手對抗癌癥的。這也為找到癌癥通過干擾哪種類型的細胞對抗免疫系統提供了線索。”

　　Spitzer說：“迄今為止，我們還沒有一個評估整個機體免疫健康的好方法。”他希望由他和同事們共同開發的這一技術能夠為理解免疫系統復雜的工作打開新的大門。