MD安德森癌癥中心陳陽團隊發現增效胰腺癌免疫治療的關鍵靶點

　　近日，美國MD安德森癌癥中心陳陽課題組在《胃腸病學》（Gastroenterology）期刊發表最新研究成果，揭示了可介導胰腺導管腺癌（PDAC）免疫抑制、促進癌癥進展的又一關鍵靶點——半乳糖凝集素-3（Galectin-3/GAL3），將GAL3連同其代償機制，即敲除GAL3后表達上調的趨化因子CXCL12一同抑制，可有效增強PD-1抑制劑對PDAC的療效[1]。

　　論文核心內容總結

　　此前已有許多基礎研究顯示，GAL3所屬的半乳糖凝集素家族對T細胞、B細胞乃至抗原呈遞細胞（APCs）等眾多關鍵免疫細胞亞群都有顯著影響[2]，例如GAL3就參與了T細胞激活和分化的調控，且早就有學者在PDAC中發現了GAL3的過表達[3]，所以選擇它為研究對象并不奇怪，但難就難在一并找到癌細胞“見招拆招”，被敲除GAL3后的代償機制。

　　MD安德森癌癥中心的研究者們首先分析了PDAC模型小鼠（KPC小鼠），經單細胞RNA測序證實，PDAC細胞及腫瘤微環境中的髓系細胞均存在編碼GAL3的Lglas3基因高表達；而在人PDAC腫瘤樣本中，高表達GAL3的比例也接近一半（45%，其余55%為中表達），且高表達GAL3與患者預后不良，即總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）較短相關。

　　而在自發性胰腺癌小鼠模型（KPPC小鼠）中，敲除Lglas3基因可使小鼠生存期顯著延長，發生PDAC也明顯比對照組小鼠更晚；單細胞測序顯示，敲除Lglas3即GAL3的小鼠PDAC微環境中髓系細胞富集更顯著，且存在一類高表達MHC-II類分子基因（如H2-Aa、H2-Ab1）的髓系細胞亞群（亞群1），它們與助力抑癌的M1型腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）較為相似。

　　敲除小鼠GAL3后，PDAC微環境中可檢出一類較特殊的髓系細胞

　　髓系細胞亞群1高表達MHC-II類分子，就意味著它們呈遞抗原的能力可能較強，能更好地激活抗腫瘤免疫應答；而表征和功能類似M2型TAMs的髓系細胞亞群2，以及類似組織駐留巨噬細胞的亞群0，則在敲除GAL3后的PDAC微環境中減少了，這還會使腫瘤整體的PD-L1表達水平下降。不過，敲除GAL3對其它免疫細胞影響并不大，僅有FoxP3+CD4+調節性T細胞數量顯著增多。

　　此外，PDAC的細胞外基質也是免疫治療必須突破的障壁，異質性顯著的腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）又是構建細胞外基質的主力，而敲除GAL3也波及到了CAFs，使炎癥型CAFs（iCAFs）顯著富集，且它們還存在趨化因子CXCL12的表達顯著上調；敲除PDAC細胞的GAL3，也會直接使CXCL12表達上調。

　　敲除PDAC細胞的GAL3表達還有其它影響，首先是表征為基底/間質樣型（basal/mesenchymal-like）的PDAC細胞占比明顯下降，它們以高表達Tff2、Cdh1和Vsig2等基因為特征；其次，敲除GAL3還使NF-κB信號通路基因表達顯著下調，進而使Cyclin D1蛋白減少，這會讓PDAC細胞成瘤能力減弱，且對KRAS G12D抑制劑治療更敏感。

　　最后，基于此前發現敲除GAL3與CXCL12表達顯著上調有關，研究者們推測同時抑制GAL3和CXCL12-CXCR4（CXCL12的受體）通路，才有可能提供增效免疫治療的機會窗口，并在小鼠實驗中證實，對敲除GAL3的小鼠使用CXCR4抑制劑，可通過增加CD4+效應T細胞和CD8+細胞毒性T細胞數量，與PD-1抑制劑實現協同增效，更有力地抑制PDAC。