Nature子刊：揭開吸煙促進肺癌的新機制

　　無論是從發病人數還是死亡人數來看，肺癌都是全球第一大癌癥，最近數據顯示，2022年肺癌新增病例248萬，死亡病例182萬。盡管開發了許多有前途的藥物，但耐藥性仍不可避免地出現，導致肺癌患者的復發。因此，深入了解肺癌的病理生理對制定治療策略至關重要。 

　　吸煙是迄今為止最重要的肺癌風險因素，之前的研究顯示，最具代表性的煙草致癌物4-(甲基亞硝胺基)- 1-(3-吡啶基)- 1-丁酮（NNK，由尼古丁亞硝基化后產生）和苯并[a]芘（BaP）通過對原癌基因和腫瘤抑制基因的遺傳/表觀遺傳修飾，以及對致癌信號網絡的刺激，誘導肺癌細胞的腫瘤活性。然而，驅動吸煙介導的肺癌進展的機制仍然難以捉摸。 

　　2024年6月8日，韓國首爾國立大學的研究人員在 Nature Communications 期刊發表了題為：Tobacco-induced hyperglycemia promotes lung cancer progression via cancer cell-macrophage interaction through paracrine IGF2/IR/NPM1-driven PD-L1 expression 的研究論文。 

　　該研究揭示了吸煙促進肺癌進展的新機制，煙草煙霧中的關鍵致癌物NNK和BaP誘導的葡萄糖水平失衡和巨噬細胞代謝重編程介導的旁分泌IGF2/IR/NPM1/PD-L1信號通路，促進了吸煙介導的肺癌進展。 

　　癌癥的進展是一個復雜的過程，由腫瘤微環境（TMiE）中復雜的腫瘤-間質通訊和腫瘤宏觀環境（TMaE）中的宿主因素所控制。各種環境因素，包括生物危害因素和飲食因素，影響TMiE中的基質細胞和TMaE中的宿主系統，從而促進腫瘤的發生和發展。 

　　吸煙與代謝綜合征（也稱為胰島素抵抗綜合征）的出現有關，代謝綜合征至少包括三種病癥，包括高血糖、血清甘油三酯（TG）水平升高、低高密度脂蛋白（HDL）、高血壓和中心性肥胖。代謝綜合征的不同組分，尤其是高血糖和血脂異常，與包括肺癌在內的某些惡性腫瘤的形成和進展有關。 

　　糖脂代謝的改變影響腫瘤相關巨噬細胞（TAM），TAM是TMiE的主要基質細胞類型之一。TAM通過分泌蛋白酶、炎癥介質、生長因子以及破壞抗腫瘤免疫等多種機制在腫瘤進展中發揮重要作用。 

　　因此，研究團隊推測，代謝綜合征患者的糖脂循環升高可能通過改變TAM的免疫調節功能而促進肺癌的進展，而不是僅僅負責肺癌細胞的高代謝。然而，吸煙介導的代謝綜合征對肺癌進展的確切影響和潛在機制仍不清楚。 

　　腫瘤細胞及其鄰近的基質細胞與免疫檢查點蛋白的表達有關，從而使宿主抗腫瘤免疫系統失活。PD-1及其配體PD-L1之間的相互作用主要影響TMiE中T細胞的活性。PD-L1通過誘導腫瘤干細胞樣細胞（CSC）特性和免疫逃逸促進腫瘤進展。 

　　多種細胞因子和生長因子，包括干擾素-γ（IFN-γ）、表皮生長因子（EGF）、白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和胰島素樣生長因子2（IGF2），調控PD-L1的轉錄。最近的研究表明，核仁磷酸蛋白（也稱為NPM1或B23）是PD-L1的轉錄激活因子，但其在肺癌中的致癌功能和潛在作用機制尚不清楚。 

　　該研究旨在明確吸煙誘導的肺癌進展過程中代謝綜合征的發生，闡明吸煙誘導的代謝綜合征與肺癌進展之間的機制聯系，并確定抑制吸煙介導的肺癌進展的潛在分子和細胞靶點。 

　　該研究發現，最具代表性的煙草致癌物4-(甲基亞硝胺基)- 1-(3-吡啶基)- 1-丁酮（NNK）和苯并[a]芘（BaP）會誘導代謝綜合征，尤其是高血糖，促進小鼠肺癌進展。 

　　NNK和BaP通過增加葡萄糖轉運蛋白GLUT1和GLUT3的表達和表面定位，增強腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的葡萄糖攝取，從而導致胰島素樣生長因子2（IGF2）的轉錄上調，隨后以旁分泌方式激活肺癌細胞中的胰島素受體（IR），促進其進入細胞核。在細胞核內，胰島素受體（IR）與核仁磷酸蛋白（NPM1）結合，導致IR/NPM1介導的CD274啟動子活化和PD-L1表達。而限制糖酵解、耗竭巨噬細胞或阻斷PD-L1可抑制NNK和BaP介導的肺癌進展。 

　　通過對肺癌患者組織和公共數據庫的分析，研究團隊發現，IGF2和GLUT1在腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中水平升高，以及腫瘤相關PD-L1和磷酸化胰島素樣生長因子1受體/胰島素受（pIGF-1R/IR）的表達，提示了肺癌患者潛在的不良預后生物標志物。 

　　總的來說，這些研究數據表明，由NNK和BaP誘導的葡萄糖水平失衡和巨噬細胞代謝重編程介導的旁分泌IGF2/IR/NPM1/PD-L1信號通路，促進了吸煙介導的肺癌進展。