在一項新的研究中，來自英國倫敦癌癥研究所、皇家馬斯登NHS基金會和瑞士腫瘤研究所等研究機構的研究人員發現通過阻止被劫持的髓系白細胞（myeloid white blood cell）被“拉入”腫瘤，可以在一些前列腺癌患者體內逆轉這種癌癥產生的抗藥性。這意味著阻斷這種癌癥用來劫持髓系白細胞的信息可以使一部分晚期前列腺癌患者對治療重新敏感，從而縮小腫瘤或阻止其生長。相關研究結果于2023年10月16日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Targeting myeloid chemotaxis to reverse prostate cancer therapy resistance”。
逆轉抗藥性
這項新的研究首次在一項人體臨床試驗中證實，靶向髓系白細胞--它們被腫瘤利用來助長癌癥的生長、進展和抗藥性---可以逆轉抗藥性并減緩腫瘤進展。這一發現是繼十年來了解髓系白細胞如何促進抗藥性產生之后的又一重大科學進步。
這些作者在晚期前列腺癌患者中測試了AZD5069和恩雜魯胺（enzalutamide）的組合使用，其中AZD5069是一種實驗性藥物，能阻止髓系白細胞招募到腫瘤中，而恩雜魯胺是一種常用于治療前列腺癌的激素類藥物。
在21名可評估的晚期前列腺癌患者中，有5人（24%）對這種治療產生了反應：他們的腫瘤縮小了30%以上，前列腺特異性抗原（PSA）的循環水平急劇下降，而PSA是前列腺分泌的一種標志物，通常會因癌癥而升高。此外，接受這種治療的晚期前列腺癌患者血液中的髓系白細胞水平也有所下降，而且治療后的活組織檢查也顯示腫瘤內的髓系白細胞減少。
建立在十年研究基礎之上
這項研究建立在這些作者十多年來為了解髓系白細胞如何促進前列腺癌生長和進展而開展的研究工作基礎之上。這項新的研究始于一項令人驚訝的觀察結果，即侵襲性和抵抗性前列腺癌患者血液中的髓系白細胞RNA水平要高得多。
1期隊列安全臨床試驗。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06696-z。
此后，這些作者發現腫瘤內的髓系白細胞進入一種稱為“衰老”的休眠狀態，并成為“激素工廠”，制造支持腫瘤生長、分裂和存活的信號。然后，它們向骨髓發出進一步的信號，招募更多的“同謀”髓系白細胞進入腫瘤，如此循環往復。
這項新研究首次證實在人類前列腺癌患者中阻斷這一途徑具有抗腫瘤活性。這是一種通過破壞癌癥生態系統而發揮作用的開創性癌治療方法。
藥物AZD5069通過阻斷髓系白細胞表面上的一種名為CXCR2的受體，防止髓系白細胞被招募到腫瘤中。CXCR2起著郵箱的作用，接收已經存在于腫瘤中的髓系白細胞發送的招募信息。這些信息促進髓系白細胞向腫瘤等炎癥部位移動并浸潤。
論文通訊作者、倫敦癌癥研究所實驗癌癥醫學教授Johann De Bono說，“這項研究首次證明，靶向髓系白細胞而不是癌細胞本身可以縮小腫瘤并使患者受益。這太令人興奮了，它表明我們即將找到一種治療前列腺癌的全新方法。”
“我們在倫敦癌癥研究所研究這些髓系白細胞已經很多年了。十多年前，我們第一次注意到它們在侵襲性更強的腫瘤患者體內升高，并顯示這些腫瘤對藥物治療更具抗藥性。隨后，瑞士腫瘤研究所的Andrea Alimonti教授在實驗室研究中證明，這些細胞可以促進前列腺癌的生長，抑制這些細胞可以阻止腫瘤進展。”
“看到我們的理論在前列腺癌患者的臨床試驗中得到證實，我們感到非常高興。髓系白細胞可能與一系列癌癥的抗藥性有關，因此這項研究的影響可能非常廣泛，涉及多種癌癥類型。”
倫敦癌癥研究所首席執行官Kristian Helin教授說，“看到這樣一種創新的治療方法在臨床試驗中顯示出療效，真是太棒了。作為一種針對腫瘤的聰明的新方法，它有助于作為破壞癌癥支持性生態系統的原理證明。我期待看到這項研究取得進展，希望它能為前列腺癌患者以及其他許多癌癥類型的患者提供一種新的治療方法。”
英國英國前列腺癌協會主任Matthew Hobbs博士說，“晚期前列腺癌患者需要能夠控制病情的治療方法，這樣才能讓他多活幾年，盡可能感覺好一些。可悲的是，對許多男性而言，他們所患的癌癥對藥物治療產生抗藥性，從而使得許多人過早地結束了生命。六年前，英國前列腺癌協會召集了該領域的一些世界頂級專家，研究前列腺癌如何利用免疫系統來逃避治療，以及我們如何才能阻止這種情況的發生。從那時起，我們從最初的想法到實驗室研究，再到現在的臨床試驗，向我們展示了一種全新、安全、有效的治療晚期前列腺癌的方法，而且不會產生抗藥性。”（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1. Christina Guo et al. Targeting myeloid chemotaxis to reverse prostate cancer therapy resistance. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06696-z.
2. Scientists reverse drug resistance in prostate cancer by targeting 'hijacked' white blood cells
https://www.icr.ac.uk/news-archive/scientists-reverse-drug-resistance-in-prostate-cancer-by-targeting-'hijacked'-white-blood-cells
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