科學家們展示了一種研究干吸入粉末特性的新方法，該方法將相關 X 射線顯微鏡與人工智能圖像分析相結合。該研究為加速哮喘非專利療法的開發打開了大門，并為如何顯著改善吸入藥物提供了見解。
據估計，全球有 3.39 億人患有哮喘，每天約有 1000 人死于該病。通過及時施用呼吸系統藥物可以避免許多死亡，但缺乏低成本治療方法。研究伙伴 Parmesh Gajjar 博士和 Darragh Murnane 教授認為這是市場上需要更多仿制藥的根本原因，但建立生物等效性可能具有挑戰性。現在，在《歐洲藥劑學和生物藥劑學雜志》上發表的一項研究中，研究人員展示了一種獨特的方法來檢查吸入器配方，可以幫助彌合這一差距。
大多數藥物成分，無論是以片劑、氣霧劑、膠囊還是懸浮液的形式給藥，都由多晶固體組成。因此，了解此類固體的關鍵物理化學和結晶特性對于確保藥品有效且安全至關重要。然而，吸入制劑在這里提出了一項艱巨的任務。這一挑戰的核心是這樣一個事實，即顆粒的特性使其適合吸入——它們的尺寸很小，小于 5 微米，小于人類頭發的直徑——導致它們聚集在一起，如下所示：團聚體，使得它們非常難以物理表征。
因此，表征干粉吸入 (DPI) 混合物的結構傳統上依賴于需要對粉末進行破壞性取樣的測試，而這些測試隨后無法檢查散裝制劑。這些方法包括電子顯微鏡、形態定向拉曼成像、溶出測試和單顆粒氣溶膠質譜分析。此外，此類技術主要用于在吸入制劑離開吸入裝置后表征霧化后的吸入制劑。
相比之下，Gajjar 博士和 Murnane 教授試圖了解霧化前配方混合物的微觀結構，他們認為這可以更深入地了解配方特征如何以及為何導致患者間氣霧劑特征的差異。為此，研究人員采用了 X 射線計算機斷層掃描 (XCT)，這是一種無損成像技術，可以對樣品進行 3D 數字重建，以揭示顆粒的大小、形狀和排列。
“X 射線計算機斷層掃描尚未真正用于吸入空間，因為它提出了非常困難的挑戰，”Gajjar 博士解釋道。“我們正在踏入未知……試圖突破界限。”
其中一項挑戰是 DPI 混合物的兩種主要成分——載體顆粒（通常是結晶乳糖）和微粉化活性藥物成分 (API)——尺寸差異很大，這意味著它們需要在多個長度尺度上成像。
為了克服這個問題，研究人員利用相關納微米 XCT 的獨特光學器件，使用蔡司的兩個 XRM、用于亞微米分辨率無損 3D 成像的Versa 系列模型和用于納米級 3D成像的Ultra 系列模型成像。
使用這些儀器拍攝的圖像使用兩個基于人工智能的圖像分析工具 PhaseEvolve 和 DeepRecon 進行處理，這兩個模塊都來自蔡司高級重建工具箱 (ART)。PhaseEvolve 是一種消除相位條紋的智能算法，使研究人員能夠更好地分割不同的相位。然后使用深度學習工具 DeepRecon Pro 對這些區域進行納米級相關成像，以減少噪聲偽影并提高圖像處理的吞吐量。
“人工智能驅動的重建 DeepRecon Pro 可以清除圖像背后的所有噪音，使我們能夠了解這些材料的結構，”Gajjar 博士解釋道。
因此，通過結合相關的 XCT 和 AI 圖像處理，研究人員能夠推斷出粉末混合物中的不同相，包括空氣、載體乳糖和由 API 團聚物組成的藥物豐富區域（圖 1）。
圖 1. 吸入混合粉末 X 射線計算機斷層掃描（中）和藥物層密度圖（右）以黃色顯示藥物豐富區域
圖 2. 使用 XCT 獲得的 3D 渲染顯示兩種干粉混合物（微粉化硫酸特布他林（左）和微粉化丙酸氟替卡松（右））之間藥物富含區域的分布差異
這種識別粉末混合物中 API 微觀結構“指紋”的新穎能力有可能幫助優化 DPI 配方，并提供一種新的微觀結構評估方法，這對于生物等效性研究可能具有無價的價值。
使用這種方法，Gajjar 博士和 Murnane 教授已經進行了后續研究，比較了不同干粉混合物的微觀結構，揭示了混合物成分的內聚特性引起的含量均勻性的明顯差異（圖 2）。
至關重要的是，他們發現這些均勻性差異會影響干粉在霧化過程中的性能。“我們使用 X 射線顯微鏡方法測量和觀察的定性結構差異可以幫助我們了解這些粉末在配制為 DPI 產品時的霧化和混合行為，”Murnane 教授解釋道。“我們能夠研究混合物的分離或含量均勻性，并且我們能夠用它來檢查其中一些氣溶膠性能。”
圖 3. X 射線計算機斷層掃描圖像（左）提供了一組豐富的定量數據，涉及各個乳糖載體方中富含藥物的相的分布，而這些數據無法通過 SEM 成像（右）來識別。
研究人員還能夠計算富含藥物相的厚度，識別散裝粉末中的單個簇“單元”，并對這些單個單元進行定量分析。“與當前的 SEM 成像行業標準相比，我們看到了 XRM 可以實現的全新深度和更豐富的分析，”Gajjar 博士說。“人工智能驅動的工具使我們能夠以全新的定量細節水平研究一系列吸入藥物。”
Parmesh Gajjar 博士是曼徹斯特大學 X 射線成像機構的客座研究員，也是 InformiX Pharma Ltd 的首席技術官。 Darragh Murnane 教授是赫特福德郡大學藥劑學教授，也是 InformiX Pharma 的首席科學官有限公司
在此點播網絡研討會中 ，詳細了解如何使用人工智能驅動的相關 X 射線顯微鏡來定量表征哮喘吸入混合物的特征>>
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