研究揭示泛素連接酶TRIM27促進腸道干細胞自我更新新機制

　　在探尋TB的病原菌結核分枝桿菌（Mtb）的宿主免疫調控機制的過程中，中國科學院微生物研究所劉翠華團隊發現與Mtb胞內存活密切相關的多個病原分泌性效應蛋白共同靶向宿主的泛素連接酶TRIM27蛋白（Tripartite motif-containing 27），進一步構建Trim27基因敲除（Trim27^-/-）小鼠后發現該小鼠出現自發性腸炎的表型，提示Mtb靶向的宿主蛋白TRIM27可能不僅在宿主抗感染免疫中發揮作用，而且參與調控機體的腸道炎癥免疫穩態，同時，已有研究提示TRIM27在感染、炎癥和腫瘤等發生發展過程中發揮調控作用，但其生理功能和確切調控機制尚不清晰。 

　　該研究組與微生物所汪靜研究組、軍事科學院軍事醫學研究院張令強研究團隊合作，揭示了泛素連接酶TRIM27是機體腸道穩態維持的關鍵調控因子。科研團隊通過收集腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）和炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）兩種常見的腸道穩態失調疾病患者的腸道組織微陣列數據，并對其進行基因表達分析發現，TRIM27在兩類疾病患者中的基因表達水平均發生顯著變化，提示其是腸道穩態維持的重要宿主遺傳因子。TRIM27在IBD患者的腸道組織中高表達，而在IBS患者尤其是腹瀉型IBS（diarrhea predominant IBS，IBS-D）患者中低表達，表明TRIM27可能在腸道穩態維持中發揮精準的調控作用。進一步，研究通過構建Trim27全基因敲除（Trim27^-/-）小鼠發現，缺失TRIM27的小鼠表現出內臟超敏性增加、排便顆粒數增多、腸黏膜低度炎癥、腸道屏障受損及腸道菌群失調等IBS樣癥狀，且這些癥狀隨小鼠周齡增加而逐漸加劇。機制探索實驗表明，TRIM27主要定位于小鼠腸道干細胞（intestinal stem cells，ISCs）中，以CC（coiled-coil）結構域依賴而泛素鏈接酶活性非依賴方式競爭性結合β-catenin的ARM（Armadillo）結構域，進而抑制GSK-3β- CK1-Axin復合體介導的β-catenin的磷酸化修飾及其后的泛素化修飾和蛋白酶體降解，從而提升β-catenin蛋白穩定性以促進Wnt/β-catenin信號通路的活化，最終促進ISCs的自我更新。這一機制也在腸道干細胞特異性敲除Trim27（trim27[Lgr5]）的小鼠中得到驗證。此外，Wnt/β-catenin信號通路激活劑SKL2001和益生菌制劑處理trim27[Lgr5]小鼠可有效恢復ISCs的自我更新能力，進而緩解trim27[Lgr5]小鼠的IBS樣癥狀（如圖）。 

　　本研究鑒定了IBS的關鍵遺傳保護因子TRIM27，并闡明了其作用機制。研究構建的Trim27敲除小鼠模型可作為自發性IBS小鼠模型，可為后續IBS發病機制探索和防治手段開發提供重要工具。該成果揭示了腸道干細胞穩態及其介導的腸道上皮屏障完整性在IBS中的調控作用及分子機制。該工作提出了靶向TRIM27/Wnt/β-catenin信號軸的IBS治療新策略，提示TRIM27是區分IBS和IBD兩種癥狀相似的慢性腸道炎癥性疾病的潛在生物標識。 

　　相關研究成果以TRIM27 maintains gut homeostasis by promoting intestinal stem cell self-renewal為題，在線發表在Cellular & Molecular Immunology上。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項（B類）、蛋白質組學國家重點實驗室自主課題基金項目、中科院青年創新促進會人才項目的支持。